非酒精性脂肪性肝病

楊蕊旭 范建高

作者單位：200092 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科

在2023年春節(jié)來(lái)臨之際，我們?yōu)榇蠹冶P點(diǎn)2022年度非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)臨床診療領(lǐng)域發(fā)生的大事件、聚焦的熱點(diǎn)話題和重磅研究結(jié)果，以及2023年需要關(guān)注的重點(diǎn)。

一、2022年NAFLD領(lǐng)域大事件

全球NAFLD疾病負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)峻，亞洲特別是中國(guó)更加明顯[1-3]。最新系統(tǒng)綜述和薈萃分析表明，全球NAFLD估測(cè)的總體患病率為32.4%，男性高于女性(39.7%對(duì) 25.6%)；NAFLD估測(cè)的總體發(fā)病率為每1000人年46.9例，也是男性高于女性(70.8例對(duì)29.6例)；并且，近20年全球NAFLD患病率逐年增高，目前高達(dá)37.8%的人口有NAFLD[3]。然而，占全球86%人口的102個(gè)國(guó)家有關(guān)NAFLD衛(wèi)生政策、診療指南、民間社會(huì)參與度、臨床管理路徑和流行病學(xué)資料等維度的百分制評(píng)分顯示，世界衛(wèi)生組織(world health organization, WHO)和各成員國(guó)對(duì)NAFLD至今都重視不夠，排名第一和第二的印度(42.7分)和英國(guó)(40.0分)的評(píng)分也不理想，多達(dá)32個(gè)國(guó)家的得分竟然為零[4]。為此，2022年1月全球多學(xué)科專家組發(fā)布《非酒精性脂肪性肝病全球公共衛(wèi)生共識(shí)聲明》，建議WHO及其成員國(guó)將NAFLD作為公共衛(wèi)生危害和慢性非傳染性流行病來(lái)對(duì)待，需要制定相應(yīng)的國(guó)際、國(guó)家或地區(qū)層面的公共衛(wèi)生對(duì)策[5]。

2022年4月英國(guó)肝臟研究協(xié)會(huì)聯(lián)合英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)共同發(fā)布了《非酒精性脂肪性肝病管理質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)建議》，強(qiáng)調(diào)通過(guò)無(wú)創(chuàng)方法篩查肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)等高風(fēng)險(xiǎn)人群脂肪肝、肝纖維化和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并加強(qiáng)NAFLD患者代謝心血管危險(xiǎn)因素的規(guī)范化診治及隨訪和監(jiān)測(cè)[6]。2022年4月美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(American Heart Association, AHA)發(fā)布《非酒精性脂肪性肝病與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的科學(xué)聲明》，明確提出NAFLD是動(dòng)脈硬化性心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，需加強(qiáng)NAFLD患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估和防治[7]。2022年5月美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會(huì)發(fā)布了《針對(duì)基層醫(yī)療和內(nèi)分泌科醫(yī)生的非酒精性脂肪性肝病診療的臨床實(shí)踐指南》，建議對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群篩查NAFLD并評(píng)估其肝纖維化風(fēng)險(xiǎn)，強(qiáng)調(diào)通過(guò)治療肥胖、T2DM、高血壓病、血脂紊亂來(lái)兼顧預(yù)防心血管疾病和肝硬化[8]。2022年8月美國(guó)學(xué)者建議結(jié)合T2DM病史改良無(wú)創(chuàng)評(píng)估美國(guó)NAFLD患者顯著肝纖維化危險(xiǎn)分層策略[9]。2022年8月中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會(huì)慢病管理分會(huì)聚焦肝硬化患者糖尿病的分型和血糖管理，制定了《肝硬化合并糖尿病患者血糖管理專家共識(shí)》[10]。以上這些重要文獻(xiàn)的發(fā)布極大推動(dòng)了NAFLD篩查、診療、隨訪和監(jiān)測(cè)的實(shí)施。

二、2022年NAFLD診療領(lǐng)域熱點(diǎn)話題

2022年在NAFLD的臨床認(rèn)知方面強(qiáng)調(diào)心血管疾病與進(jìn)展期肝纖維化的評(píng)估和防治同等重要，NAFLD不再被認(rèn)為是單純的慢性肝病，而是肥胖、T2DM 、代謝綜合征在肝臟的表型。對(duì)于絕大多數(shù)肝臟貯備功能正?；驘o(wú)肝硬化的NAFLD患者而言，肝病進(jìn)展相對(duì)較慢且肝病不良結(jié)局少見(jiàn)，而動(dòng)脈硬化性心腦血管疾病的有效防治是降低NAFLD患者疾病負(fù)擔(dān)和病死率的重要舉措[1,11]。

(一)NAFLD更名爭(zhēng)議中 2020年，來(lái)自全球肝病領(lǐng)域30余位專家倡議將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease, MAFLD)，并建議改用肯定性的疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。其后，亞太地區(qū)、中東和北非、拉丁美洲等肝病協(xié)會(huì)以及中國(guó)、馬來(lái)西亞等國(guó)家的肝病學(xué)會(huì)及相關(guān)組織紛紛發(fā)表立場(chǎng)聲明支持NAFLD更名為MAFLD[13-15]。然而，這一更名至今仍有爭(zhēng)論[13,16]。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)和歐洲肝病學(xué)會(huì)聯(lián)合發(fā)起的NAFLD更名調(diào)查及對(duì)策的線上和線下會(huì)議貫穿2022全年，最終結(jié)論2023年下半年可能才會(huì)發(fā)布。2022年12月亞太肝病學(xué)會(huì)專門成立MAFLD專家委員會(huì)，旨在捍衛(wèi)MAFLD更名以來(lái)所獲得的一系列學(xué)術(shù)成果。中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)原計(jì)劃2022年發(fā)布的MAFLD防治指南由于更名的爭(zhēng)議只好暫緩?fù)七M(jìn)。

(二)關(guān)注代謝功能障礙和肝外不良結(jié)局 2022年肝臟病學(xué)家與內(nèi)分泌科和心血管內(nèi)科專家對(duì)加強(qiáng)NAFLD患者肝外合并癥和肝外不良結(jié)局的評(píng)估和防治基本達(dá)成共識(shí)[6-8]。NAFLD與代謝綜合征和T2DM相互影響，共同增加肝硬化、心腦血管疾病、慢性腎臟病以及肝臟內(nèi)外惡性腫瘤發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)[10]。對(duì)于超重/肥胖、T2DM /糖尿病前期、以及滿足兩項(xiàng)及以上代謝心血管危險(xiǎn)因素的群體，需要通過(guò)肝臟超聲和生化指標(biāo)篩查NAFLD，建議常規(guī)評(píng)估并及時(shí)藥物干預(yù)NAFLD患者代謝心血管疾病等肝外合并癥，治療舉措強(qiáng)調(diào)兼顧預(yù)防動(dòng)脈硬化性心腦血管疾病與肝硬化及其并發(fā)癥[6-8]。

(三)評(píng)估進(jìn)展期肝纖維化和臨床顯著門脈高壓 對(duì)于NAFLD患者除了應(yīng)常規(guī)評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)以及篩查和監(jiān)測(cè)糖尿病并發(fā)癥外，最重要的關(guān)注點(diǎn)是進(jìn)展期肝纖維化和臨床顯著門脈高壓的無(wú)創(chuàng)評(píng)估?；诖殴舱窈退矔r(shí)彈性成像的肝臟硬度值(liver stiffness measurements，LSM)及其動(dòng)態(tài)變化與NAFLD患者肝病相關(guān)不良結(jié)局密切相關(guān)[17]。LSM與FIB-4、T2DM等其他指標(biāo)聯(lián)合使用不但可以提高進(jìn)展期肝纖維化和肝硬化診斷的準(zhǔn)確性以及對(duì)肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值[9,18]。對(duì)于代償期肝硬化或進(jìn)展期NAFLD患者，LSM和血小板計(jì)數(shù)加或不加脾臟彈性值可以無(wú)創(chuàng)評(píng)估臨床顯著門脈高壓，后者與肝病并發(fā)癥和肝病相關(guān)死亡密切相關(guān)[19]。

(四)減重的肝臟獲益 2022年美國(guó)、歐洲、亞太肝病學(xué)會(huì)年會(huì)的專題報(bào)告、壁報(bào)等都聚焦NAFLD治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)在于關(guān)注生活方式干預(yù)的數(shù)字療法、有減重作用的降糖藥物或針對(duì)肝臟能量代謝的藥物以及代謝手術(shù)的肝臟獲益。當(dāng)改變生活方式和藥物治療不足以有效控制超重/肥胖患者的代謝紊亂和脂肪性肝炎時(shí)，代謝手術(shù)可以有效減重、緩解NASH，甚至逆轉(zhuǎn)并存的肝纖維化和T2DM[11,20-21]。

三、2022年NAFLD診療重磅進(jìn)展和新年展望

(一)無(wú)創(chuàng)診斷 第一，2022年肝活檢已不再被視為診斷和評(píng)估NAFLD的“白金標(biāo)準(zhǔn)”，充其量只是“鍍金標(biāo)準(zhǔn)”用于指導(dǎo)臨床診療，因肝活檢存在取樣誤差以及病理醫(yī)生閱片能力的主觀因素干擾。2022年美國(guó)肝病年會(huì)已有研究通過(guò)探索磁共振肝臟脂肪定量與肝活檢診斷之間的差異，對(duì)肝活檢的金標(biāo)準(zhǔn)地位提出挑戰(zhàn)。如何借助人工智能更加準(zhǔn)確地進(jìn)行與肝病不良結(jié)局相關(guān)的肝脂肪變、炎癥損傷、纖維化的評(píng)估也是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)且進(jìn)展順利。第二，無(wú)創(chuàng)肝纖維化評(píng)估已不再“神化”任何一種檢測(cè)手段，盡可能聯(lián)合多種有用指標(biāo)綜合評(píng)估是未來(lái)發(fā)展方向，目前在肝脂肪變和纖維化分期的無(wú)創(chuàng)診斷領(lǐng)域不再認(rèn)可肝臟瞬時(shí)彈性或磁共振檢測(cè)技術(shù)的“單打獨(dú)斗”。第三，肝臟脂肪變程度、炎癥損傷與纖維化分期相互影響，“組合拳”、序貫組合綜合判斷以發(fā)現(xiàn)NASH、進(jìn)展期纖維化、臨床顯著門脈高壓的高風(fēng)險(xiǎn)NAFLD群體是未來(lái)發(fā)展方向，由此引申出如“FAST、MAST、MEFIB”等影像檢查結(jié)果聯(lián)合血清學(xué)無(wú)創(chuàng)診斷指標(biāo)的新參數(shù)[9,18,19]。

(二)減重治療 2022年包括代謝手術(shù)在內(nèi)的減重手段對(duì)NAFLD治療的研究結(jié)果喜人。第一，改變生活方式和數(shù)字治療。間歇性斷食結(jié)合有氧運(yùn)動(dòng)可以降低NAFLD患者體重、體脂含量、肝臟脂肪含量，以及血清轉(zhuǎn)氨酶水平和胰島素抵抗指數(shù)，但仍需更多研究證明聯(lián)合干預(yù)是否比單獨(dú)輕斷食更有效以及上述獲益的持久性[22]。2022年美國(guó)肝病年會(huì)報(bào)告顯示，低碳高脂飲食比低脂飲食更能改善糖尿病合并NAFLD患者的脂代謝；新型市售移動(dòng)健康提供的生活方式干預(yù)計(jì)劃對(duì)NAFLD患者安全可行且療效優(yōu)于傳統(tǒng)的生活方式干預(yù)治療；國(guó)內(nèi)也有多家單位在通過(guò)APP等軟件管理患者的飲食和運(yùn)動(dòng)，以最大程度提高生活方式干預(yù)效果，并幫助指導(dǎo)患者合理用藥[23]。第二，減重降糖藥物。目前特別關(guān)注具有減重、降糖和心臟獲益的胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑和鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對(duì)NASH的治療效果和安全性，現(xiàn)有這方面的研究證據(jù)仍有限。第三，代謝手術(shù)。接受各種腹腔鏡下代謝手術(shù)的重度肥胖青少年患者并存的肝酶異常和NAFLD組織學(xué)改變顯著改善，代謝手術(shù)還可以降低成人NAFLD患者心血管疾病發(fā)病率和全因死亡率。當(dāng)然，代謝手術(shù)宜早不宜晚，否則難以保證其能緩解T2DM和逆轉(zhuǎn)肝硬化及安全性。

(三)NASH的新藥研發(fā) 由于NASH發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，大多數(shù)治療藥物的Ⅱb期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果并未達(dá)到肝臟組織學(xué)終點(diǎn)，主要原因可能是當(dāng)前對(duì)NASH異質(zhì)性缺乏足夠認(rèn)識(shí)以及多數(shù)治療靶點(diǎn)聚焦下游(肝臟炎癥損傷和纖維化)，即使不同靶點(diǎn)的藥物聯(lián)用也未必能夠提高藥物療效。至今尚無(wú)藥物被美國(guó)和歐洲等監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于治療NASH，目前推進(jìn)到臨床III期的產(chǎn)品包括核受體激動(dòng)劑，如FXR激動(dòng)劑、PPAR激動(dòng)劑、趨化因子受體抑制劑、甲狀腺激素受體-β激動(dòng)劑，以及胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑、硬脂酰輔酶A去飽和酶-1抑制劑等藥物單用或聯(lián)用[24-27]。此外，治療T2DM、血脂紊亂、高血壓病、抗血小板聚集的老藥(二甲雙胍、他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、阿斯匹林等)對(duì)NAFLD患者的肝臟獲益及其對(duì)惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響亦是大家關(guān)注和研究的熱點(diǎn)[28-29]。

總體而言，不同靶點(diǎn)藥物聯(lián)合應(yīng)用，甚至聯(lián)合改變生活方式的數(shù)字醫(yī)療，可能是提高NAFLD及其相關(guān)疾病治療效果和安全性的發(fā)展方向。多靶點(diǎn)藥物在安全性保證的前提下聯(lián)合治療NASH及并存的進(jìn)展期肝纖維化和臨床顯著門脈高壓，也是將來(lái)臨床研究需關(guān)注的目標(biāo)。此外，NAFLD更名對(duì)新藥研發(fā)提出挑戰(zhàn)。更名后新藥研發(fā)目的要聚焦MAFLD的駛動(dòng)因素“代謝功能障礙”，藥物治療需要重點(diǎn)關(guān)注肥胖、胰島素抵抗、代謝性炎癥、糖脂代謝紊亂以及肝脂肪變程度的顯著改善，而不一定要比較肝活檢前后的炎癥和纖維化的改善，治療NAFLD的藥物需要兼顧降低心血管疾病和惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)并改善患者生活質(zhì)量[11,19,30]。NASH的臨床診療歷經(jīng)40余年而新藥研發(fā)也已10年有余，至今仍無(wú)可以依靠的無(wú)創(chuàng)診斷方法和理想的治療藥物，值得廣大研究者反思和尋求新策略。更名MAFLD并取消NASH或代謝相關(guān)脂肪性肝炎這一術(shù)語(yǔ)，未必不是取得突破的可行之路。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。