對乙酰氨基酚粗品純化技術(shù)研究

張少萌，趙建威，張 冬

（1.河北省藥品審評中心，河北 石家莊 050033；2.河北冀衡集團有限公司，河北 衡水 053000；3.河北省藥品醫(yī)療器械檢驗研究院，河北 石家莊 050033）

0 引 言

對乙酰氨基酚是一種常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，其解熱作用緩慢而持久。與阿司匹林相比，對乙酰氨基酚具有刺激性小，極少有過敏反應(yīng)等優(yōu)點。

由于對乙酰氨基酚的鎮(zhèn)痛作用弱，無抗炎、抗風(fēng)濕作用，所以是乙酰苯胺類藥物中最好的品種之一。對乙酰氨基酚用于緩解感冒和治療牙痛等癥狀，特別適合于不能應(yīng)用羧酸類藥物的病人。

對乙酰氨基酚可以采用對氨基苯酚進行制備，經(jīng)?；磻?yīng)、采酸處理以及結(jié)晶處理，即得到對乙酰氨基酚粗品。

粗品需經(jīng)精制或進一步純化（即重結(jié)晶）后才能獲得純度符合要求的對乙酰氨基酚成品。傳統(tǒng)精制或純化粗品的方法是使用水做溶劑對粗品進行重結(jié)晶。

依據(jù)歐洲藥典EP9 推薦的方法，采用高效液相色譜檢測對乙酰氨基酚原料藥成品時，時常檢測到一種未知雜質(zhì)的分離峰，影響對乙酰氨基酚的純度，而歐洲藥典EP9 未收錄該雜質(zhì)，該雜質(zhì)的成分未知。

因此，需找到一種對乙酰氨基酚粗品純化的更優(yōu)化的方法，即可去除該未知雜質(zhì)，同時，又可去除對乙酰氨基酚粗品中的其它雜質(zhì)，以提高對乙酰氨基酚原料藥成品的純度。

目前，國內(nèi)外合成對乙酰氨基酚原料藥的主要途徑是采用對氨基苯酚和冰醋酸進行?；磻?yīng)制備。得到對乙酰氨基酚粗品后，再經(jīng)精制、純化，即得到純度更高的對乙酰氨基酚成品。傳統(tǒng)精制或純化粗品的方法是使用水做溶劑對粗品進行重結(jié)晶。

1 問題解決方案

（1）確定檢測方法。依據(jù)歐洲藥典EP9 推薦的方法，采用高效液相色譜檢測對乙酰氨基酚原料藥成品時，時常檢測到一種未知雜質(zhì)的分離峰，通過提純、分離等手段，制備得到該未知雜質(zhì)。

對該雜質(zhì)峰的結(jié)構(gòu)進行確認，確定其類型，通過對未知雜質(zhì)的分析，判斷該雜質(zhì)易溶于醇類溶劑，故將溶劑暫定為乙醇。

使用乙醇作為溶劑，在加熱的條件下，溶解對乙酰氨基酚粗品，同時加入活性炭、抗氧化劑，進行脫色處理。趁熱將料液進行過濾，然后，將濾液進行降溫處理，得到的結(jié)晶產(chǎn)物即為對乙酰氨基酚成品。

（2）改變?nèi)軇┮掖嫉耐度肓俊Ｒ掖疾粌H能溶解大部分的有機物，同時也會溶解一定的物料，故需找到一個合適的溶劑投入量，以保證物料的結(jié)晶率。

（3）改變結(jié)晶的溫度。結(jié)晶溫度的高低會影響雜質(zhì)的吸收。

（4）改變活性炭的用量。

（5）改變脫色時間。

（6）優(yōu)化工藝條件，確定最終去除雜質(zhì)的工藝參數(shù)。

2 工藝技術(shù)方案的確定

對乙酰氨基酚原料藥成品中的未知雜質(zhì)進行提純，來確定該雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)及類型。在確定雜質(zhì)的類型后，對影響其工藝的技術(shù)條件進行研究，從而判斷工藝條件是否對二聚體雜質(zhì)有影響。

2020 年3 月，依據(jù)歐洲藥典EP9 推薦的方法，采用高效液相色譜法檢測對乙酰氨基酚原料藥成品時，檢出了一種未知雜質(zhì)的分離峰，影響了對乙酰氨基酚的純度，導(dǎo)致對乙酰氨基酚的質(zhì)量不合格，嚴重影響了訂單的交貨。

對未知雜質(zhì)進行分離純化，制備得到該雜質(zhì)，并對其結(jié)構(gòu)進行確認。通過檢測，確定了該雜質(zhì)的出峰時間約為8.5 min，再對雜質(zhì)進行質(zhì)譜、核磁檢測，確定了該未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)。

未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式如圖1 所示。

圖1 未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)式Fig.1 Structural formula of unknown impurity

由圖1 可以看出，該雜質(zhì)為對乙酰氨基酚的二聚體，通過查閱資料可知苯酚類C-H 氧化偶聯(lián)為C-C 鍵，在堿性環(huán)境、高溫、氧氣及鈷卟啉催化劑等條件下，生成了二聚體雜質(zhì)。

通過對該未知雜質(zhì)分子結(jié)構(gòu)的特性進行分析，得知其易溶于醇類試劑，乙醇作為工業(yè)上應(yīng)用最廣的試劑，優(yōu)先選用乙醇作為溶劑。

依據(jù)化工理論及生產(chǎn)經(jīng)驗，從以下4 個方面進行研究：

（1）考察乙醇的投入量對二聚體雜質(zhì)的影響。

（2）考察結(jié)晶的溫度對二聚體雜質(zhì)的影響。

（3）考察活性炭的用量對二聚體雜質(zhì)的影響。

（4）考察脫色時間對二聚體雜質(zhì)的影響。

3 實驗方案的確定

3.1 乙醇溶劑的投料量對成品中二聚體雜質(zhì)的影響

3.1.1 實例1

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入3 410 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入77.5 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進行離心分離、洗滌、烘干，即得2 504.8 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.1.2 實例2

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入77.5 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進行離心分離、洗滌、烘干，即得2 821 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.1.3 實例3

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 650 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入1.25 kg 活性炭、0.25 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進行離心分離、洗滌、烘干，即得2 492.4 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

不同的乙醇投入量對成品中雜質(zhì)的影響見表1。

表1 不同的乙醇投入量對成品中雜質(zhì)的影響Table 1 Effect of different ethanol inputs on impurities in finished products

由表1 可以看出：

（1）當(dāng)乙醇的投入量為4 030 kg 時，未知雜質(zhì)的含量符合EP9 要求。

（2）繼續(xù)增加乙醇的用量，未知雜質(zhì)的含量無明顯降低。

所以，依照節(jié)約的原則，暫定乙醇的投入量為4 030 kg。

3.2 結(jié)晶的溫度對成品中二聚體雜質(zhì)的影響

在上面實驗中，依次增加乙醇的使用量，采用液相法對3 組平行樣品進行檢測。

當(dāng)乙醇的投入量為4 030 kg 時，檢測合格，所以，確定乙醇的投用量為4 030 kg，通過改變結(jié)晶的溫度來確定最佳的實驗條件。

3.2.1 實例1

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為78 ℃下進行溶解。

（2）再加入77.5 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進行離心分離、洗滌、烘干，即得2 486.2 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.2.2 實例2

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為81℃下進行溶解。

（2）再加入77.5 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進行離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.2.3 實例3

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為84 ℃下進行溶解。

（2）再加入77.5 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進行離心分離、洗滌、烘干，即得2 628.8 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

不同的結(jié)晶溫度對成品中雜質(zhì)的影響見表2。

表2 不同的結(jié)晶溫度對成品中雜質(zhì)的影響Table 2 Effect of different crystallization temperatures on impurities in finished products

由表2 可以看出，當(dāng)結(jié)晶溫度控制在81 ℃～84 ℃范圍內(nèi)時，成品中的雜質(zhì)均符合歐洲藥典EP9 的要求。

3.3 活性炭的用量對成品中二聚體雜質(zhì)的影響

在確定了最佳的乙醇投入量和結(jié)晶的溫度后，來考察活性炭的使用量對成品中二聚體雜質(zhì)的影響情況。

3.3.1 實例1

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為82 ℃下進行溶解。

（2）再加入30 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進行離心分離、洗滌、烘干，即得2 566.8 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.2 實例2

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入40 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進行離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.3 實例3

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入50 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進行離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.4 實例4

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入60 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體進行離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.5 實例五

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入70 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.6 實例6

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入80 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色結(jié)晶離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.3.7 實例7

（1）稱取3100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入90 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體離心分離、洗滌、烘干，即得2 610.2 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

不同的活性炭用量對成品中雜質(zhì)的影響見表3。

表3 不同的活性炭用量對成品中雜質(zhì)的影響Table 3 Effect of different amounts of activated carbon on impurities in finished products

由表3 可以看出，當(dāng)活性炭的加入量為60～90 kg 時，成品中的雜質(zhì)符合歐洲藥典EP9 的要求，故活性炭的加入量暫定為60～90 kg。

3.4 脫色時間對成品中二聚體雜質(zhì)的影響

通過以上3 個實驗，確定了最佳的實驗條件：乙醇的加入量為4 030 kg，脫色的結(jié)晶溫度為81～84 ℃，活性炭的加入量為60～90 kg。

取以上3 個實驗的3 個點繼續(xù)進行實驗，考察脫色時間對成品中二聚體雜質(zhì)的影響情況。

3.4.1 實例1

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入62 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸20 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體離心分離、洗滌、烘干，即得2 548.2 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.4.2 實例2

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入62 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸30 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體離心分離、洗滌、烘干，即得2 628.8 kg 精制對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

3.4.3 實例3

（1）稱取3 100 kg 對乙酰氨基酚粗品，加入4 030 kg 乙醇，在溫度為80 ℃下進行溶解。

（2）再加入62 kg 活性炭、15.5 kg 焦亞硫酸鈉，并煮沸40 min。

（3）趁熱進行過濾。

（4）將濾液冷卻至室溫，即析出白色晶體。

（5）將白色晶體離心分離、洗滌、烘干，即得精制2 585.4 kg 對乙酰氨基酚產(chǎn)品。

不同的脫色時間對成品中雜質(zhì)的影響見表4。

表4 不同的脫色時間對成品中雜質(zhì)的影響Table 4 Effect of different decolorization time on impurities in finished products

由表4 可以看出：

（1）當(dāng)脫色時間為30 min 時，成品中的雜質(zhì)符合EP9 的要求。

（2）當(dāng)脫色時間增長時，由于高溫條件下副反應(yīng)的增加，物料不符合標(biāo)準(zhǔn)要求。

故脫色時間暫定為30 min。

3.5 工藝改進結(jié)果

（1）技術(shù)改造前

脫色時使用的溶劑為水，脫色溫度為90～95 ℃，活性炭的加入量為225 kg，脫色時間為20～30 min。

（2）技術(shù)改造后

脫色時使用的溶劑為乙醇，脫色溫度為81～84 ℃，活性炭的加入量為60 kg，脫色時間為30 min。

4 結(jié) 語

確定了對乙酰氨基酚工藝的最佳生產(chǎn)條件為：乙醇溶劑的加入量為4 030 kg，脫色溫度為81～84 ℃，活性炭的加入量在60～90 kg，脫色時間為30 min，成品可滿足技術(shù)要求。