運(yùn)動(dòng)血流動(dòng)力學(xué)檢測對預(yù)測肥厚型心肌病預(yù)后的價(jià)值

魏俊俊，王先濤，欒獻(xiàn)亭

肥厚型心肌?。℉CM）是最常見的單基因遺傳性心臟病。惡性心律失常和心力衰竭（心衰）是HCM病程中最常見的不良事件[1]。其中，惡性心律失常的危險(xiǎn)分層是HCM臨床管理中的重要部分。根據(jù)美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）/美國心臟病學(xué)會(huì)（ACC）指南[2]，40歲以下猝死家族史、暈厥、非持續(xù)性室性心動(dòng)過速（NSVT）、最大左室壁厚度≥30 mm，以及運(yùn)動(dòng)中的異常血壓反應(yīng)（ABPR）為VA分層的主要危險(xiǎn)因素。然而，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）指南[3]推薦的心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)模型雖包括左心室流出道梗阻（LVOTO），但不涉及包含ABPR在內(nèi)的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)變量。在既往研究中，HCM運(yùn)動(dòng)血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評估較為復(fù)雜，LVOTO與ABPR之間的關(guān)系尚不清楚。一些研究將ABPR歸因于LVOTO的發(fā)生，但其他研究則并未顯示LVOTO和ABPR之間存在相關(guān)性。目前尚無針對中國HCM合并ABPR人群的預(yù)后相關(guān)報(bào)道[4]。因此，本研究旨在描述中國隊(duì)列中，HCM合并ABPR患者的臨床特征，闡明HCM患者隊(duì)列中ABPR和LVOTO之間的相關(guān)性，并確定ABPR是否與HCM中的不良結(jié)局獨(dú)立相關(guān)。

1 資料與方法

1.1 研究對象與分組本研究回顧性納入2014～2018年間于平頂山市第二人民醫(yī)院心內(nèi)科就診并接受基線心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和后續(xù)臨床隨訪的成人HCM患者103例，其中男性57例，女性46例，年齡41～62（46.13±4.99）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HCM診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲；入院時(shí)接受心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除浸潤性肥大患者，合并冠心病在內(nèi)的其他心血管疾病；合并腫瘤、凝血異常、自身免疫性疾病等其他系統(tǒng)疾??；患者失訪。根據(jù)是否合并ABPR分組，其中ABPR組患者27例，對照組76例。

1.2 方法

1.2.1 定義ABPR定義為在運(yùn)動(dòng)時(shí)峰值收縮壓（SBP）較基線升高＜20 mmHg。LVOTO定義為在休息時(shí)，Valsalva動(dòng)作，或運(yùn)動(dòng)后左心室流出道壓差＞30 mmHg，后續(xù)數(shù)據(jù)分析時(shí)選取三者最大壓差為左心室流出道壓差值。

1.2.2 研究終點(diǎn)事件包括惡性心律失常和（或）心衰相關(guān)事件。其中，惡性心律失常事件包括室性心動(dòng)過速（VT），室顫（VF），猝死，植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）適當(dāng)放電等。心衰相關(guān)事件包括心衰相關(guān)再入院、心衰相關(guān)死亡或移植。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件及GraphPad Prism 8.0軟件分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)（構(gòu)成比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。采用Kaplan Meier曲線分析和Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 ABPR及對照組臨床基線資料特點(diǎn)ABPR組男性比例顯著低于對照組（37.04% vs.61.84%，P＜0.05）。ABPR組左心室游離壁厚度顯著增大[（19.67±2.17） mm vs.（17.95±1.88） mm，P＜0.05]。ABPR組患者左心室流出道壓差顯著高于對照組[（43.22±24.52） mmHg vs.（31.11±17.12） mmHg，P＜0.05]。ARRP組的運(yùn)動(dòng)峰值血壓[（130.48±16.49）mmHg vs.（164.61±13.08）mmHg，P＜0.05]、預(yù)測最大攝氧量[（65.05±16.80）% vs.（81.47±12.48）%，P＜0.05]、換氣比值[（1.06±0.02） vs.（1.16±0.02），P＜0.05]、代謝當(dāng)量[（5.39±1.44） vs.（8.20±3.34），P＜0.05]等均顯著低于對照組。ABPR組應(yīng)用β受體阻滯劑和（或）鈣離子拮抗劑類藥物的比例較對照組更高（81.48% vs.48.68%，P＜0.05），表1。

表1 ABPR組及對照組HCM患者基線資料

2.2 ABPR和LVOTO相關(guān)性分析在基線資料統(tǒng)計(jì)時(shí)，ABPR組及對照組中合并LVOTO的比例無顯著差別。但ABPR患者是否合并LVOTO可能對HCM患者發(fā)生ABPR的原因及預(yù)后產(chǎn)生影響?；诖朔N假設(shè)，我們對ABPR組患者根據(jù)是否存在LVOTO細(xì)分亞組，并進(jìn)行亞組分析。比較預(yù)測最大攝氧量，ABPR組預(yù)測最大攝氧量均顯著低于對照組，提示運(yùn)動(dòng)能力減弱。亞組分析，ABPR組內(nèi)是否存在LVOTO預(yù)測最大攝氧量無明顯影響（圖1）。然而，單純合并LVOTO的HCM患者，代謝當(dāng)量顯著低于無LVOTO患者，且顯著高于ABPR患者（圖2）。

圖1 不同亞組間預(yù)測最大攝氧量（%）

圖2 不同亞組間代謝當(dāng)量（ml/kg·min）

2.3 ABPR與生存分析所有入組HCM患者平均進(jìn)行4.37±1.31年隨訪，共12例（11.65%）患者發(fā)生惡性心律失常事件，13例（12.62%）患者發(fā)生心衰相關(guān)事件。與對照組相比，ABPR組患者中期隨訪發(fā)生惡性心律失常事件的風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異（P=0.536），而發(fā)生心衰相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)則顯著增加（P=0.028），（圖3）。是否合并LVOTO分別在ABPR組和對照組的事件發(fā)生率均無明顯影響。

圖3 ABPR組及對照組中期隨訪惡性心律失常/心衰相關(guān)事件發(fā)生情況

3 討論

本研究采用單中心回顧性分析方式，比較27例合并ABPR的HCM與67例對照組HCM患者的臨床特征與預(yù)后特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，相比于對照組，ABPR組患者中男性比例更高，左心室游離壁厚度顯著增加，運(yùn)動(dòng)峰值血壓、預(yù)測最大攝氧量、換氣比值顯著下降，左室流出道壓差顯著上升，但發(fā)生LVOTO患者占比無明顯差別。中期隨訪結(jié)果提示，ABPR組患者惡性心律失常事件無明顯增加，而心衰相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

惡性心律失常事件在HCM患者人群中發(fā)生率高且危險(xiǎn)性大。關(guān)于HCM高?；颊叩膼盒孕穆墒СＪ录ｋU(xiǎn)分層及臨床管理仍是一個(gè)重大難題?？紤]到ABPR在HCM患者隊(duì)列發(fā)生占比較高，明確ABPR的產(chǎn)生機(jī)制和實(shí)際臨床中的潛在應(yīng)用價(jià)值具有重要意義。根據(jù)部分既往研究報(bào)告，ABPR可提示猝死風(fēng)險(xiǎn)的提高[5]。在ACC/AHA指南[2]中，ABPR仍作為HCM猝死風(fēng)險(xiǎn)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，并作為指導(dǎo)ICD植入干預(yù)治療的單危險(xiǎn)因素。然而，越來越多的國外最新臨床隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ABPR不適合納入關(guān)于猝死和心律失常相關(guān)事件的危險(xiǎn)分層模型[6]。1項(xiàng)針對HCM隊(duì)列危險(xiǎn)因素的薈萃分析[7]，在納入的6項(xiàng)包含ABPR的研究中，4項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ABPR與心源性猝死的發(fā)生無明顯相關(guān)性，在實(shí)際臨床決策中的作用證據(jù)不足。因此，目前ESC提出的最新版HCM危險(xiǎn)評分模型[3]中并未納入ABPR作為評分指標(biāo)。

本研究首次報(bào)道ABPR在中國HCM隊(duì)列中的臨床特征，并通過中期隨訪發(fā)現(xiàn)ABPR與惡性心律失?；蜮罒o關(guān)。ABPR與預(yù)測最大攝氧量降低相關(guān)，且這一趨勢與LVOTO無關(guān)。該結(jié)果提示HCM患者在入組的基線條件下，ABPR可能出現(xiàn)一定程度的心臟儲(chǔ)備功能下降，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力降低。而在隨訪中發(fā)現(xiàn)，ABPR組患者出院后發(fā)生心衰相關(guān)事件的可能性顯著增加，而這種相關(guān)性同樣與是否存在LVOTO無關(guān)。這一結(jié)果提示，ABPR可能有助于識(shí)別有進(jìn)展為心衰風(fēng)險(xiǎn)的患者，具有潛在作為一種獨(dú)立于LVOTO外的，提示心臟儲(chǔ)備功能及心衰風(fēng)險(xiǎn)評估的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)參數(shù)。

根據(jù)研究報(bào)道，8%的HCM患者伴有左室收縮功能障礙。其中，35%的伴有收縮功能障礙的患者會(huì)經(jīng)歷全因死亡、心臟移植、左室輔助裝置植入等心衰相關(guān)事件[8]。然而，現(xiàn)階段關(guān)于HCM風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的研究主要基于惡性心律失常事件，特別是心源性猝死[9]。目前仍缺乏有效的特異性識(shí)別HCM心衰風(fēng)險(xiǎn)的臨床指標(biāo)及成熟的心衰預(yù)測模型。本研究為HCM患者心衰風(fēng)險(xiǎn)的評估提供了可供參考的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)指標(biāo)，為今后開展基于ABPR的前瞻性隊(duì)列研究提供了支持。

本研究作為回顧性研究，并僅納入了單中心的數(shù)據(jù)，存在一定的選擇偏倚。同時(shí)，由于納入患者數(shù)量有限，本研究結(jié)果更多是反應(yīng)ABPR與惡性心律失常及心衰的相關(guān)性趨勢，而并非準(zhǔn)確的危險(xiǎn)評分。同時(shí)，本研究中未對患者進(jìn)行基因檢測，而HCM作為一種與遺傳基因突變類型密切相關(guān)的心肌病[10]，未來考慮在明確基因背景的前提下，對攜帶特定突變的HCM患者人群展開前瞻性的心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。