體外膜肺氧合治療急性心肌梗死合并心源性休克的研究進展

屈文靜，盧安東，潘晨亮，趙晶，白明

心源性休克（cardiogenic shock，CS）是以低血壓及組織低灌注為特征的一組臨床綜合征，發(fā)生于6%～10%的急性心肌梗死（AMI）患者中，是AMI最主要的死亡原因[1]?；颊卟∏閲?yán)重且復(fù)雜，死亡率高達40%～50%[2,3]。臨床上對于急性心肌梗死合并心源性休克（AMICS）的治療方式主要包括血運重建、經(jīng)皮機械循環(huán)支持（pMCS）及保護重要臟器等綜合支持治療，對于血流動力學(xué)不能迅速穩(wěn)定的患者應(yīng)盡早啟動pMCS[4]。目前國內(nèi)使用最普遍的pMCS包括主動脈內(nèi)球囊反搏泵（IABP）和體外膜肺氧合（ECMO），Impella僅在極少數(shù)中心開展。IABP是最早應(yīng)用于AMICS的pMCS，但未顯示出對預(yù)后的改善作用[2]。而ECMO可提供充分的循環(huán)支持，為患者的搶救、血運重建以及心肌恢復(fù)創(chuàng)造條件。故本文針對ECMO在AMICS患者中的應(yīng)用現(xiàn)狀、管理策略等方面的研究進展展開綜述，為提高ECMO的應(yīng)用水平提供參考。

1 ECMO

1.1 ECMO的定義ECMO，又叫做體外生命支持（ECLS），包括管路、導(dǎo)管、離心泵以及帶血液溫度控制的氧合器。通過股靜脈、右頸內(nèi)靜脈或鎖骨下靜脈將血液從上腔靜脈、右心房和下腔靜脈引出，在離心泵的驅(qū)動下，經(jīng)過充分的氧合后再通過股動脈泵入到腹主動脈，提供了＞4.5 L/min的循環(huán)支持，能夠減輕靜脈系統(tǒng)的壓力，增加冠脈、大腦和外周的灌注，同時還能提供血液氧合[5]。根據(jù)插管的方式，可分為靜脈-靜脈（V-V）模式和靜脈-動脈（V-A）模式[6]。V-V模式主要應(yīng)用于呼吸衰竭、急性呼吸窘迫、肺移植橋梁等疾病的呼吸支持；V-A模式代替心臟做功，可明顯減輕心臟前負荷，增加全身血液灌注，主要適用于對AMICS、爆發(fā)性心肌炎所致CS，心臟手術(shù)，頑固性室性心動過速以及難治性心跳驟停患者提供循環(huán)支持[7]。

1.2 ECMO治療AMICS的適應(yīng)癥與禁忌癥

1.2.1 適應(yīng)癥①血流動力學(xué)不能迅速穩(wěn)定的AMICS患者；②左心室衰竭為主的AMICS患者，特別是伴隨難治性呼吸衰竭的患者優(yōu)先使用；③雙心室功能衰竭的患者；④頑固性室性心動過速；⑤高危經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）[6]；⑥年齡＜70歲、可電擊復(fù)律心律、有目擊者心肺復(fù)蘇、心肺復(fù)蘇5 min內(nèi)進行心肺復(fù)蘇、心肺復(fù)蘇15 min內(nèi)未恢復(fù)自主循環(huán)的心源性心跳驟停[8]；⑦心肌梗死后室間隔破裂患者[9]。

1.2.2 禁忌癥絕對禁忌證：①影響生命的嚴(yán)重且不可逆的臟器衰竭；②預(yù)計壽命小于1年以及預(yù)后不佳的患者；③主動脈夾層。相對禁忌癥：①無法控制的出血或合并其它全身抗凝禁忌癥，包括晚期肝臟疾病；②嚴(yán)重的外周動脈疾病可能不太適宜行外周插管，但這種情況下也可用中心插管作為替代選擇；③外科手術(shù)無法糾正的急性主動脈瓣關(guān)閉；④有二尖瓣瓣膜移植病史的患者[10]。

2 ECMO在AMICS治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀

ECMO在大多數(shù)AMICS的臨床研究中均顯示出巨大的生存優(yōu)勢，越來越多地應(yīng)用于臨床。特別是IABP SHOCKⅡ?qū)嶒灥年幮越Y(jié)果發(fā)表后，ECMO在AMICS患者中的使用急劇增加[11]。

2.1 患者選擇AMICS的生存率既往研究中顯示出較大差距，反映了ECMO的潛在優(yōu)勢和劣勢的巨大差異[12]。主要因為CS是一個不斷變化的過程，且不同研究對CS的診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏同一性。為此，美國心血管造影和介入學(xué)會（SCAI）提出對CS進行風(fēng)險分層的分期，共分為A～E 5個階段，隨著CS程度加重，多器官功能障礙和死亡率增加[13]。結(jié)合患者的體格檢查及實驗室檢查，將精確的危險分層對應(yīng)相應(yīng)強度的治療，可能能夠促進對患者的管理，提高臨床療效。在一項臺灣的研究中，219例AMICS患者在早期VA ECMO的支持下接受血運重建，30 d生存率為69.9%。其中重度AMICS患者的30 d相對死亡風(fēng)險降低了45.8%，在排除重度CS后，VA ECMO的使用不再降低患者30 d的死亡率。表明早期VA ECMO輔助下的PCI術(shù)在降低重度AMICS患者的死亡率方面可能會起到很大作用[14]。然而，最近的一項前瞻性研究未能證明ECMO的有效性。該研究中，左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）作為主要的觀察指標(biāo)在兩組之間幾乎沒有差異。ECMO組與對照組的死亡率分別為19%與33%，表明ECMO有降低患者死亡率的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異[15]。然而，該研究并未對患者進行危險分層。因此，ECMO對AMICS患者的影響仍需要在需要進一步的研究中對CS進行危險分層，探索ECMO對重度AMICS患者的生存影響。

心跳驟停是CS的特殊類型，VA ECMO也越來越多地應(yīng)用于未能恢復(fù)自主循環(huán)的患者。這類患者在接受VA ECMO之前可能已經(jīng)存在缺血缺氧性腦損傷，因此在管理過程中應(yīng)盡快喚醒患者。如患者神經(jīng)功能正常，治療目的為心臟恢復(fù)。否則應(yīng)重復(fù)進行神經(jīng)系統(tǒng)功能檢查，預(yù)期神經(jīng)功能無法恢復(fù)患者應(yīng)考慮終止ECMO支持[16]。最近一項對院外心跳驟停體外心肺復(fù)蘇（ECPR）的研究中發(fā)現(xiàn)ECPR將死亡及神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不佳的總體相對風(fēng)險降低了13%[17]。最近一項研究顯示，與傳統(tǒng)心肺復(fù)蘇相比較，ECPR與30 d存活率增加和良好預(yù)后有關(guān)[8]。決定預(yù)后的關(guān)鍵因素為早期心肺復(fù)蘇的持續(xù)時間。早期進行心肺復(fù)蘇與可電擊復(fù)律心律是ECPR的先決條件。

2.2 使用時機隨著AMI后缺血時間的延長，心肌梗死范圍不斷向心內(nèi)膜下延伸，會加重冠脈缺血，直至大面積心肌壞死后發(fā)生CS。CS所致的長時間血流動力學(xué)不穩(wěn)可造成多器官功能衰竭，而迅速啟動VA ECMO可能會盡早地預(yù)防和逆轉(zhuǎn)這一過程，也能減少大量使用血管活性藥物有關(guān)的不良反應(yīng)[18]。早期VA ECMO可能會減少心臟做工和心肌耗氧量、改善冠脈血供、減少心肌梗死范圍，有利于頓抑心肌的恢復(fù)[19]。同時，VA ECMO支持有助于安全地進行血運重建。對于冠脈復(fù)雜病變的患者來說，不僅可作為緊急治療還可以用作預(yù)防性的支持。應(yīng)在考慮為難治性CS后60 min內(nèi)開始VA ECMO，特別是當(dāng)藥物糾正失敗后[20]。最近一項多中心注冊研究包含了362例使用VA ECMO的難治性CS患者，根據(jù)休克至上機的時間將ECMO輔助分為早期、中期和晚期。結(jié)果提示早期啟動VA ECMO降低了CS患者的死亡率[21]。Sheu[14]及Huang等[22]的研究均在PCI之前給予患者VA ECMO支持，表明早期VA ECMO支持的患者不良臨床結(jié)局風(fēng)險降低。這些研究一致支持AMICS接受VA ECMO“越早越好”這一觀點，可能改善該類患者的短期及長期預(yù)后。但目前早期ECMO的臨床獲益尚未在隨機臨床試驗中被證實。

2.3 并發(fā)癥管理盡管VA ECMO是為AMICS患者提供循環(huán)支持的一種很有前景的策略，但同時伴隨著一些潛在的并發(fā)癥，下文列舉常見的并發(fā)癥及處理。

2.3.1 急性肺水腫ECMO應(yīng)用于AMICS，一方面可解決灌注不足的問題，但另一方面會導(dǎo)致主動脈后負荷的增加和相關(guān)的左室射血功能低下，有可能出現(xiàn)顯著的左室擴張、損害主動脈瓣的開放，導(dǎo)致肺水腫甚至主動脈根部血栓的形成[5,19]。在基線射血分?jǐn)?shù)顯著降低的患者中，VA ECMO所帶來的左心室負擔(dān)會阻礙心肌恢復(fù)，并可能導(dǎo)致進行性肺水腫和急性肺損傷，使預(yù)后惡化[18,23]。在這種情況下，可減小ECMO流量或?qū)AECMO與IABP、Impella、房間隔切開術(shù)或其他卸載方式相結(jié)合，雖然支持這一做法的證據(jù)仍然有限，但可能有助于更完全的左心室卸載[6]。

2.3.2 出血與血栓出血是接受VA ECMO支持的患者中最常見的并發(fā)癥[23]。除了插管部位的出血外，患者的全身出血風(fēng)險均增加。最常見的為消化道出血、心包積血、血胸、腹膜后出血、顱內(nèi)出血。在ECMO期間任何不必要的出血，均會增加血制品的使用，有效預(yù)防出血和改善凝血功能是減少ECMO并發(fā)癥的主要環(huán)節(jié)之一。隨著生物相容材料的引入，血栓栓塞并發(fā)癥有所減少，但仍可能造成嚴(yán)重的臨床后果，如腦卒中。據(jù)報道，與ECMO植入有關(guān)的栓塞性腦梗死的發(fā)生率為2.6%～15%，增加了患者的死亡率[23-26]。因此，嚴(yán)密監(jiān)測凝血指標(biāo)、定期檢查管路是非常重要的。

2.3.3 血管并發(fā)癥據(jù)報道，外周血管并發(fā)癥發(fā)生率在5.4%～25%之間[12,25]。并發(fā)癥包括血管壁穿孔、血管夾層、假性動脈瘤的形成和血栓形成。這些并發(fā)癥大多數(shù)可以保守處理，少數(shù)需要緊急手術(shù)治療。選擇恰當(dāng)?shù)牟骞芄軓?，推薦常規(guī)使用超聲和/或X線下引導(dǎo)穿刺，可降低血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。另一個與外周VA ECMO相關(guān)的嚴(yán)重血管并發(fā)癥是下肢缺血[23,27]，臨床上通常表現(xiàn)為四肢皮膚蒼白、濕冷和壞死，嚴(yán)重者需要截肢，研究表明常規(guī)使用順行再灌注導(dǎo)管可降低肢體缺血的風(fēng)險[7,16]。

2.3.4 急性腎衰竭急性腎衰竭是接受VA ECMO支持患者中常見的并發(fā)癥，可增加患者病死率[23,27]。導(dǎo)致腎臟損傷的原因可能有插管前的全身灌注不足、全身炎癥反應(yīng)、溶血引起的血紅蛋白尿、腎血管微血栓、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)引起的腎臟低灌注。37%～56%的患者需要腎臟代替治療，可直接將CRRT機器連接到ECMO管路中[7]。

2.3.5 感染感染在支持過程中非常常見，范圍從局部蜂窩織炎到全身性菌血癥和敗血癥不等，嚴(yán)重時可增加患者死亡率。尤其是插管部位的感染比較常見[23]?？赡苁怯捎谖Ｖ貢r期保持插管期間的無菌具有一定的挑戰(zhàn)性，也可能是因為ECMO啟動引起人體的免疫改變。另外，ECMO運行期間需要臥床肢體制動，增加了臥床有關(guān)的呼吸系統(tǒng)感染、導(dǎo)尿管留置相關(guān)的泌尿道感染等，ECMO的持續(xù)時間與感染的發(fā)展之間有強相關(guān)性，常見的病原體有耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、革蘭氏陰性桿菌和念珠菌等。管理過程中除了預(yù)防感染，應(yīng)密切監(jiān)測感染跡象，及時給予抗感染治療[16,25]。

2.4 ECMO聯(lián)合卸載裝置的爭議VA ECMO運行期間可以通過系統(tǒng)性的體格檢查、胸部X線片或者Swan-Ganz導(dǎo)管來監(jiān)測左室舒張末期壓力的升高。國內(nèi)目前最常選擇IABP來進行左室卸載。一方面可以增加收縮期的心排出量，另一方面可改善冠脈灌注，增加心肌的氧供需比。但聯(lián)合應(yīng)用在既往研究中存在爭議。Petroni等[28]的研究發(fā)現(xiàn)VA ECMO聯(lián)合IABP可以減小左心室內(nèi)徑、降低肺動脈壓力。荷蘭一項對7581例CS患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)ECMO聯(lián)合卸載裝置，尤其是IABP，不僅提高了患者的脫機率，而且降低了死亡率。此外，還觀察到AMICS亞組的死亡風(fēng)險降低最為顯著[29]。然而，Lin等[30]對比了單純ECMO與ECMO聯(lián)合IABP患者2周內(nèi)的左室收縮功能差值、多器官功能衰竭和死亡率，均未發(fā)現(xiàn)差異。到目前為止，尚無任何聯(lián)合卸載的有利作用以及卸載方式選擇有關(guān)的隨機對照臨床試驗。

3 ECMO支持治療的管理策略

3.1 插管方式的選擇AMICS患者插管通常由心臟介入醫(yī)師在心導(dǎo)管室或床旁經(jīng)超聲引導(dǎo)下穿刺置管，均選擇V-A模式。多選擇外周股靜脈至股動脈入路，如合并室間隔穿孔、二尖瓣反流等機械并發(fā)癥或考慮外科搭橋手術(shù)時，可選擇經(jīng)胸部中央型插管。非急診VA ECMO及清醒狀態(tài)下的VA ECMO可考慮頸靜脈至鎖骨下動脈入路，便于患者活動。外周插管較快，但常會使下肢血管受損，插管所需導(dǎo)管的管徑大小沒有明確定義，應(yīng)根據(jù)患者的體表面積，選擇能夠完全支撐的套管，通常以達到2.2 L/min·m2為標(biāo)準(zhǔn)[10]。

3.2 抗凝對于VA ECMO的抗凝策略還沒有明確的共識，個體之間的抗凝策略差異較大。需要很好的平衡血栓形成和出血并發(fā)癥的風(fēng)險。肝素是最常用的抗凝藥，使用標(biāo)準(zhǔn)基于患者體重，使用期間監(jiān)測激活部分凝血活酶時間（APTT）波動在50～75 s（基線的1.5～2.5倍），或抗凝血因子Xa的目標(biāo)范圍為0.3～0.7 IU/ml。目前大多數(shù)中心更傾向于監(jiān)測激活的凝血時間（ACT），因它的床邊易獲得性和快速獲得性，維持在180～250 s[6]。直接凝血酶抑制劑，如比伐盧定和阿加曲班，常被用于肝素誘導(dǎo)的血小板減少患者中，如果使用直接凝血酶抑制劑，應(yīng)該監(jiān)測激活的凝血活酶時間波動在50～75 s[31]。最佳抗凝劑量需要根據(jù)臨床監(jiān)測指標(biāo)個體化。無論使用何種抗凝策略和劑量，都必須嚴(yán)密監(jiān)測凝血狀態(tài)。

3.3 脫機VA ECMO患者應(yīng)每天行超聲心動圖檢查，以評估心臟的恢復(fù)情況。當(dāng)患者心功能有所改善后即可考慮脫機。脫機前行首先要進行脫機實驗，使用超聲心動圖評估雙心室功能、是否存在瓣膜功能障礙以及衡量心輸出量的替代指標(biāo)LVOT VTI。每5～10 min減少VAECMO流量0.5 L，在1 L/min或夾閉管路后進行評估。滿足以下條件即可認為脫機成功：MAP＞60 mmHg，LVOT VTI＞0.12 m/s，二尖瓣環(huán)外側(cè)峰收縮速度≥6 cm/sec，CVP≤10 mmHg，在1～2種低劑量的正性肌力藥/血管活性藥物維持下LVEF≥25%～30%[16]。脫機時，需考慮進行額外的抗凝或增加抗凝水平，以防止在脫機實驗中形成血栓[7]。脫機實驗成功后應(yīng)盡快拔管，避免發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥。為了延長脫機實驗時間而不增加管路并發(fā)癥的形成，Westrope等使用一種泵控制的逆行脫機實驗的新技術(shù)，在脫機試驗開始時降低泵速，當(dāng)泵所產(chǎn)生的壓力低于體動脈壓時就會導(dǎo)致逆流。進一步降低轉(zhuǎn)速，直到達到120 ml/min的逆流，起到“剎車”作用。在此種脫機實驗期間，患者平均動脈壓保持相對穩(wěn)定，血栓形成等脫機并發(fā)癥發(fā)生率很低[32]。脫機失敗或長時間不能脫機的患者可考慮長期MCS或心臟移植。迄今為止，關(guān)于VAECMO脫機策略及脫機時機的文獻有限，報道的成功脫機的定義差異很大[10,11,33]。需進一步研究以確定最佳的脫機策略。

3.4 團隊協(xié)作提供VA ECMO治療的中心需要建立包括多個學(xué)科的團隊以提供高水平重癥監(jiān)護，即ECMO團隊[16]。VA ECMO支持治療是一種團隊治療，包括介入醫(yī)師、臨床心血管專家、體外循環(huán)灌注師、血管外科醫(yī)師、心胸外科醫(yī)師、經(jīng)專門培訓(xùn)的重癥護士，有時還包括急診醫(yī)師甚至倫理小組。很多干預(yù)措施需要快速且同時進行，直至患者病情穩(wěn)定。如床旁超聲快速觀察有無機械并發(fā)癥、心外科評估是否需要外科手術(shù)，對患者進行評估以確定合適的候選者。ECMO輔助過程至少包括五個步驟：①評估；②插管；③持續(xù)管理；④脫機；⑤拔管。另外，團隊觀念及團隊質(zhì)量決定了團隊的治療質(zhì)量。

4 展望及小結(jié)

早期接受血運重建可改善AMICS患者的遠期預(yù)后，但CS仍是AMI患者住院的主要死亡原因。目前ECMO用于AMICS的研究主要為小型臨床研究，提示早期使用VAECMO對于AMICS患者可以獲益，尤其是在重度CS患者中，可明顯改善患者預(yù)后。因此，未來ECMO的最佳選擇選擇人群（基于CS的嚴(yán)重程度）、應(yīng)用時機、風(fēng)險/收益比等需要進行更多的前瞻性臨床研究進行探索。此外，與VA ECMO相關(guān)的并發(fā)癥也是臨床面臨的巨大挑戰(zhàn)，對于并發(fā)癥的防治也是目前臨床研究的熱點。