持續(xù)性心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)前血清醛固酮與左心房基質(zhì)相關(guān)性研究

張名揚(yáng)，寧彬

近年來(lái)，心房顫動(dòng)（房顫）的發(fā)病率在全球呈持續(xù)上漲的趨勢(shì)，截止到2017年，全球房顫患者估測(cè)約3760萬(wàn)例，其中包括1980萬(wàn)男性與1780萬(wàn)女性，在各個(gè)年齡段中男性房顫的患病率均高于女性[1]，我國(guó)即將步入老齡化社會(huì)，房顫患病率隨著年齡增長(zhǎng)而逐漸增高，80 歲以上人群中約有35%出現(xiàn)房顫[2]，房顫給醫(yī)療保健系統(tǒng)和患者生活質(zhì)量均帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，應(yīng)迅速采取行動(dòng)，以提高對(duì)房顫潛在機(jī)制的認(rèn)識(shí)。導(dǎo)管消融是房顫患者恢復(fù)竇性節(jié)律的重要措施之一，對(duì)于持續(xù)性房顫患者，很多臨床試驗(yàn)已證實(shí)了導(dǎo)管消融的療效，但其仍有一定的復(fù)發(fā)率，心房纖維化在房顫的發(fā)生和發(fā)展中起到重要作用，是影響心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)的重要指標(biāo)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RASS）可通過(guò)多種通路參與心房纖維化的發(fā)生和發(fā)展[3]。本研究通過(guò)觀察房顫射頻消融患者術(shù)前血清醛固酮水平及術(shù)中左心房低電壓區(qū)二者之間有無(wú)相關(guān)性，從而探討術(shù)前血清醛固酮水平對(duì)左心房基質(zhì)的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)納入2021年3月～2022年3月就診于阜陽(yáng)市人民醫(yī)院心內(nèi)科首次接受射頻消融治療的持續(xù)性房顫患者60例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)性房顫：房顫持續(xù)時(shí)間≥7 d且＜5年；②患者簽署知情同意書(shū)自愿參與本研究；③患者按照研究方案要求完成本研究，包括手術(shù)和隨訪等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①陣發(fā)性房顫（房顫持續(xù)時(shí)間＜7 d）；②房顫持續(xù)時(shí)間≥5年；③可逆性原因引起的房顫，如未經(jīng)治療的甲亢；④既往因房顫進(jìn)行過(guò)手術(shù)治療（包括外科迷宮手術(shù)、導(dǎo)管消融、左心耳封堵等）；⑤近3月內(nèi)應(yīng)用過(guò)RASS抑制劑；⑥嚴(yán)重器質(zhì)性心臟?。ㄈ缰囟刃呐K瓣膜病，肥厚型梗阻性心肌病，擴(kuò)張型心肌病等）；⑦左房?jī)?nèi)存在血栓；⑧左房前后徑＞55 mm（2D 心臟超聲，胸骨旁長(zhǎng)軸視角）；⑨使用肝素或口服抗凝藥存在絕對(duì)禁忌癥；⑨肌酐清除率＜30 ml/min。所有入組患者均簽署知情同意書(shū)。本研究由阜陽(yáng)市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 手術(shù)方案術(shù)前準(zhǔn)備：①完善術(shù)前檢查，包括血尿便常規(guī)、血生化、血清醛固酮水平、甲狀腺功能、體表及動(dòng)態(tài)心電圖檢查，術(shù)前1 d行心臟彩超及經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖檢查、血清醛固酮測(cè)定（普食），臥位6 h采血；②所有患者均口服華法林至少3周，并保持國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2.0～3.0之間，或口服治療劑量的新型抗凝藥物；③術(shù)前停用抗心律失常藥物至少5個(gè)半衰期（不包括胺碘酮）。手術(shù)方案：進(jìn)行環(huán)肺靜脈電隔離，終點(diǎn)為肺靜脈與左心房形成雙向阻滯，必要時(shí)加做線性消融（頂部加底部線、二尖瓣峽部線、三尖瓣峽部線等），若未能轉(zhuǎn)復(fù)成功則行電復(fù)律。直流同步雙向200 J復(fù)律。如果三次復(fù)律均不能轉(zhuǎn)復(fù)則認(rèn)定轉(zhuǎn)復(fù)失敗，不再繼續(xù)電轉(zhuǎn)復(fù)；三次電復(fù)律失敗后可考慮靜脈使用抗心律失常藥物或繼續(xù)增加消融步驟后再次嘗試電復(fù)律，具體策略由術(shù)者決定。竇性心律下在三維標(biāo)測(cè)系統(tǒng)結(jié)合Confidence軟件自動(dòng)標(biāo)測(cè)輔助下，應(yīng)用pentaray電極完成左心房電壓基質(zhì)標(biāo)測(cè)，記錄標(biāo)測(cè)信息，標(biāo)測(cè)中相鄰電壓點(diǎn)≥3個(gè)且＜0.5 mV的區(qū)域被視為低電壓區(qū)（LVA），LVA計(jì)算為所有LVA的總和，然后表示為占左房面積（TSA）的百分比。將以下區(qū)域排除在TSA計(jì)算之外：①消融包圍圈內(nèi)肺靜脈的管狀和竇狀部分；②左心房附件（LAA）；③鄰近卵圓窩的區(qū)域，由于幾乎不含心肌，因此始終呈現(xiàn)低電壓，記錄低電壓區(qū)面積及所在區(qū)域；④二尖瓣環(huán)區(qū)域。

1.3 患者資料收集詳細(xì)記錄患者的左心房低電壓區(qū)的面積、左房占比、一般臨床資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、房顫病程、高血壓病史、糖尿病史等，記錄患者心臟超聲左房前后徑、術(shù)前血清醛固酮水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。定量資料符合正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布、方差齊時(shí)使用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，否則用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，對(duì)于定性資料的分析使用卡方檢驗(yàn)。將是否有左心房低電壓區(qū)作為因變量，單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量帶入Logistic回歸分析中進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫患者左心房低電壓區(qū)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；若醛固酮水平有顯著性，將是否具有低電壓區(qū)作為狀態(tài)變量，醛固酮水平作為檢驗(yàn)變量進(jìn)行ROC曲線繪制，計(jì)算約登指數(shù)及其敏感度和特異度；再將低電壓區(qū)面積作為作為因變量，血清醛固酮水平作為自變量進(jìn)行線性回歸分析兩者的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征比較比較兩組患者性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病情況等基本臨床特征。病程＞1年、左房前后徑（LAD）＞45 mm、血清醛固酮水平（ng/dl）組間比較有差異，其余特征無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表1。

表1 兩組患者基本臨床特征比較

2.2 多因素Logistic回歸分析以左心房是否具有低電壓區(qū)為因變量，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，血清醛固酮水平、病程＞1年和左房前后徑＞45 mm是持續(xù)性房顫患者左房具有低電壓區(qū)的獨(dú)立影響因素，表2。

表2 持續(xù)性房顫患者是否有左房低電壓區(qū)的多因素Logistic回歸分析

2.3 ROC曲線分析將是否具有低電壓區(qū)作為狀態(tài)變量，醛固酮水平作為檢驗(yàn)變量進(jìn)行ROC曲線繪制，根據(jù)約登指數(shù)作為術(shù)前血清醛固酮最佳截?cái)嘀禐?57 ng/dl，此值預(yù)測(cè)左房是否具有低電壓區(qū)的敏感度為76.5%，特異度為96.3%。

2.4 線性回歸分析將低電壓區(qū)面積作為作為因變量，血清醛固酮水平作為自變量進(jìn)行線性回歸分析，標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)為0.777，P＜0.01，繪制線性分析圖像，結(jié)果顯示醛固酮水平越高，左房低電壓區(qū)面積越大（圖2）。

圖2 血清醛固酮水平與左心房低電壓區(qū)面積的線性回歸分析

3 討論

導(dǎo)管消融是治療心房顫動(dòng)的重要手段之一，對(duì)于陣發(fā)性房顫患者，相較于抗心律失常藥物，多項(xiàng)隨機(jī)大型RCT結(jié)果證實(shí)絕大多數(shù)陣發(fā)性房顫患者可從導(dǎo)管消融中獲益[1,4,5]，但對(duì)于持續(xù)性房顫患者，有研究指出[6]導(dǎo)管消融后其房性心律失常的復(fù)發(fā)率2年時(shí)為13.0%，3年時(shí)為21.8%，4年時(shí)為35.0%，5年時(shí)為46.8%。影響其復(fù)發(fā)的因素包括房顫類型、房顫持續(xù)時(shí)間、心房肌纖維化、有無(wú)基礎(chǔ)心血管疾病及其嚴(yán)重程度、術(shù)者經(jīng)驗(yàn)等。心房肌纖維化是術(shù)后復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，房顫屬于一種特殊的心房心肌病[7]，這種病變的基質(zhì)在組織學(xué)上表現(xiàn)為心房肌纖維化，在心肌MRI中表現(xiàn)為瘢痕區(qū)，在電解剖標(biāo)測(cè)中表現(xiàn)為低電壓區(qū)。有研究表明[8]：對(duì)于復(fù)發(fā)性心律失常，左心房纖維化每增加1%，復(fù)發(fā)增加的總體危險(xiǎn)比為1.15（95%CI：1.06～1.25），按照病變的面積可分為4級(jí)（Utah分級(jí)），該研究還認(rèn)為：對(duì)于Utah1期、Utah2期纖維化及Utah3期局部纖維化患者，建議選擇導(dǎo)管消融術(shù)；對(duì)于Utah3期彌漫性心房纖維化患者，首選抗心律失常藥物聯(lián)合抗凝治療；對(duì)于Utah4期的大面積心房纖維化患者，僅適宜使用藥物治療。但心肌MRI因技術(shù)原因尚未大范圍開(kāi)展，電解剖標(biāo)測(cè)為有創(chuàng)性操作，因此，找到識(shí)別心房基質(zhì)的生化標(biāo)記物尤為重要。

圖1 術(shù)前血清醛固酮水平與左房是否具有低電壓區(qū)的ROC曲線圖

房顫時(shí)心房肌組織中RASS系統(tǒng)活性增高[9]。刺激RASS系統(tǒng)可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高、細(xì)胞肥大、凋亡、細(xì)胞因子釋放、炎癥、氧化應(yīng)激，而且對(duì)離子通道和縫隙連接蛋白起到調(diào)節(jié)的作用，促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)，有助于房顫的發(fā)生和維持[10]。一項(xiàng)雙盲雙中心的隨機(jī)對(duì)照研究[11]給予行導(dǎo)管消融的房顫患者RASS抑制劑治療，發(fā)現(xiàn)相較于安慰劑組，實(shí)驗(yàn)組3個(gè)月及1年后的復(fù)發(fā)率均明顯下降；Hadar等[12]采用一種微型裝置植入大鼠心房，大鼠給予過(guò)量的醛固酮，在植入后2周和4周對(duì)大鼠進(jìn)行電生理檢查和組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)醛固酮增加心房顫動(dòng)底物和心房纖維化；Reil等[13]給予實(shí)驗(yàn)大鼠持續(xù)泵入醛固酮，8周后對(duì)大鼠心房進(jìn)行組織學(xué)分析及心房有效不應(yīng)期測(cè)定，發(fā)現(xiàn)醛固酮組大鼠心房局部傳導(dǎo)時(shí)間延長(zhǎng)、心房成纖維細(xì)胞和間質(zhì)膠原增加，活性基質(zhì)金屬蛋白酶降低，心房肌細(xì)胞肥大，該試驗(yàn)得出醛固酮是房性心律失常的底物，其特征為心房纖維化、心肌細(xì)胞肥大和局部傳導(dǎo)障礙，由于血流動(dòng)力學(xué)在該模型中沒(méi)有發(fā)生改變，因此將房性心律失常歸因于醛固酮的直接作用。在體外的大鼠心臟中醛固酮可增加Ⅰ型和Ⅲ型膠原的分泌，誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞增殖和分化[14]。另外醛固酮可增加一些如COX-2、骨橋蛋白、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1 等促炎基因的表達(dá)，已知這些因素會(huì)參與氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激參與醛固酮引起的心肌重構(gòu)已被許多實(shí)驗(yàn)證實(shí)[15,16]。測(cè)定血清醛固酮水平在操作上簡(jiǎn)單易獲取、經(jīng)濟(jì)上相對(duì)便宜，本研究結(jié)果中顯示有心房低電壓區(qū)的病例血清醛固酮水平較不具有低電壓區(qū)的高，且是持續(xù)性房顫患者具有左房低電壓區(qū)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，期待后續(xù)在此研究基礎(chǔ)上，在后期藥物干預(yù)試驗(yàn)中有更大的進(jìn)展。

本研究的局限性在于，血清醛固酮水平在操作上簡(jiǎn)單易獲取、經(jīng)濟(jì)上相對(duì)便宜，但作為RASS的靶激素，其水平易受全身激素水平及病理變化的影響，且臨床中合并高血壓者部分應(yīng)用RASS抑制劑，限制了其應(yīng)用范圍，本研究樣本量相對(duì)較少，后續(xù)需多中心、大樣本的研究進(jìn)一步論證其臨床應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，術(shù)前血清醛固酮水平可獨(dú)立預(yù)測(cè)持續(xù)性房顫患者是否具有低電壓區(qū)，且血清醛固酮水平越高，低電壓區(qū)面積越大，可根據(jù)患者術(shù)前血清醛固酮的水平評(píng)估左房基質(zhì)情況選擇合理的治療策略以及術(shù)前術(shù)后干預(yù)延緩心房纖維化的進(jìn)展。