老年非瓣膜心房顫動合并急性心源性缺血性腦卒中患者的臨床特征及分析

鄧愛華，王晶，王長遠(yuǎn)，李思頡，孟然

隨著全球人口老齡化，心房顫動（房顫，AF）發(fā)生率明顯增加，其中非瓣膜房顫（NVAF）在老年患者中更為常見。房顫是急性缺血性腦卒中（AIS）發(fā)生的重要危險因素。房顫發(fā)生時心房內(nèi)血流動力學(xué)的改變促使附壁血栓形成和脫落，脫落的血栓可引起腦卒中和血栓栓塞性事件。對于老年非瓣膜房顫患者而言，更易發(fā)生腦卒中，且病情重，進(jìn)展快，致死率及致殘率高[1]。國內(nèi)外對老年非瓣膜房顫合并急性心源性缺血性腦卒中的研究眾多，但因其影響因素較多，不同年齡、基礎(chǔ)疾病、病變嚴(yán)重程度、不同的預(yù)防及治療的患者出現(xiàn)血栓風(fēng)險和腦卒中的風(fēng)險不同，導(dǎo)致研究結(jié)果不盡相同。本研究旨在通過分析老年非瓣膜房顫合并急性心源性缺血性腦卒中患者的臨床特征、危險因素、治療及對預(yù)后的影響，為早期識別、評估卒中風(fēng)險及時治療提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對象及分組選取2016年1月至2019年12月于首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院確診為非瓣膜房顫的患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②確診為非瓣膜房顫；③臨床資料完整。所有入組患者均符合首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院倫理委員會倫理審查要求（臨研審[2019]093號）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有肝炎、肝硬化、急性肝損傷；②患有急慢性腎小球腎炎、腎病綜合征以及急慢性腎功能不全；③伴發(fā)重癥感染；④患有腫瘤性疾??；⑤患有血液病、免疫系統(tǒng)疾病。按照入院時是否合并急性心源性缺血性腦卒中分為房顫腦卒中組和單純房顫組。按照預(yù)后將患者分為死亡組、非死亡組，再發(fā)卒中組和非卒中組。

1.2 相關(guān)定義

1.2.1 心房顫動根據(jù)歐洲心臟病協(xié)會發(fā)布的心房顫動管理指南定義：應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)12導(dǎo)聯(lián)或≥30 s的單導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄到無可識別的P波，且RR間期絕對不規(guī)則。

1.2.2 非瓣膜房顫除外風(fēng)濕性心臟瓣膜病與心臟瓣膜置換術(shù)后引起的房顫。

1.2.3 急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)患者有典型臨床癥狀，CT或MRI檢查支持缺血診斷，采用TOAST量表進(jìn)行卒中分型。

1.2.4 不良預(yù)后出院后患者出現(xiàn)死亡、再發(fā)腦卒中，均定義為不良預(yù)后。

1.3 臨床資料收集詳細(xì)詢問病史及查體后，得到患者一般資料（包括性別、年齡、身高、體重、體質(zhì)指數(shù)、收縮壓、舒張壓等）、既往史（糖尿病、冠心病、高血壓、房顫病史等）、個人史（吸煙、飲酒等）。記錄患者入院首次血常規(guī)、生化、凝血等血清學(xué)指標(biāo)，計算D-二聚體/纖維蛋白原比值，中性/淋巴細(xì)胞百分比、淋巴/單核細(xì)胞百分比，記錄入院后首次心臟超聲指標(biāo)（左房內(nèi)徑、左室射血分?jǐn)?shù)等）。

1.4 隨訪2022年起電話隨訪患者出院后是否進(jìn)行抗凝治療、抗凝藥物的種類、是否出現(xiàn)不良事件（死亡、再發(fā)腦卒中）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析本研究采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計數(shù)資料服從正態(tài)分布且方差齊的計量資料，采用獨立樣本t檢驗，采用（±s）描述。計數(shù)資料以（n，%）表示，組間比較采用卡方檢驗。采用logistic回歸分析法確定危險因素，采用ROC曲線評估診斷預(yù)測價值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。用Kaplan-Meier生存曲線評估患者預(yù)后情況。

2 結(jié)果

本研究共納入患者289例，其中男性160例，女性129例。房顫腦卒中組72例，平均年齡（68.93±7.11）歲；單純房顫組217例，平均年齡（68.08±7.50）歲。單純房顫組接受射頻消融治療患者182例，未接受射頻消融治療的患者35例。

2.1 房顫腦卒中組和單純房顫組患者基線資料的比較房顫腦卒中組與單純房顫組相比，房顫卒中組患者糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒、收縮壓、舒張壓均較單純房顫組患者更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；房顫腦卒中組的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、D-二聚體/纖維蛋白原比值、血糖、D-二聚體的數(shù)值較單純房顫組明顯升高，淋巴細(xì)胞、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值、白蛋白、前白蛋白、三酰甘油、血鉀、部分凝血活酶時間、纖維蛋白原低于單純房顫組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；房顫腦卒中組患者每搏輸出量和射血分?jǐn)?shù)均低于單純房顫組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；兩組在舒張末期容積、左房內(nèi)徑、室間隔厚度、室間隔運動幅度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但房顫腦卒中組患者的左房內(nèi)徑較單純房顫組更長，舒張末容積大于單純房顫組，表1。單因素分析結(jié)果顯示，D-二聚體/纖維蛋白比值、D-二聚體、白蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、中性/淋巴細(xì)胞比值、淋巴/單核細(xì)胞比值、血糖、三酰甘油、每搏輸出量、射血分?jǐn)?shù)以及糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒均是老年非瓣膜房顫合并急性心源性缺血性腦卒中的風(fēng)險因素（P＜0.05），表1。

表1 房顫腦卒中組和單純房顫組患者基線臨床特征比較

2.2 老年非瓣膜房顫合并急性心源性缺血性腦卒中的風(fēng)險因素分析將上述兩組中有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)高D-二聚體/纖維蛋白比值、高中性/淋巴細(xì)胞比值、低淋巴/單核細(xì)胞比值、糖尿病、高脂血癥、吸煙均為老年非瓣膜房顫合并急性心源性缺血性腦卒中的獨立風(fēng)險因素（P＜0.05），表2。

表2 老年非瓣膜房顫合并急性心源性缺血性腦卒中的多因素分析

2.3 隨訪本研究對2022年1～2月全部出院患者進(jìn)行電話隨訪，隨訪成功184例，失訪105例，隨訪成功率63.6%。失訪原因包括：拒接電話、電話號碼更換、預(yù)留電話錯誤、電子病歷未顯示有連續(xù)就診記錄等。隨訪內(nèi)容包括患者出院后是否接受抗凝或抗血小板治療，是否再發(fā)腦卒中，是否死亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗凝治療42例，抗血小板治療47例，再發(fā)腦卒中13例，死亡21例。

2.4 影響老年非瓣膜房顫患者再發(fā)卒中和死亡的危險因素

2.4.1 影響老年非瓣膜房顫患者再發(fā)卒中的危險因素再發(fā)卒中組和非腦卒中組兩組進(jìn)行比較，再發(fā)卒中組的白細(xì)胞、D-二聚體/纖維蛋白原比值均高于非腦卒中組，射血分?jǐn)?shù)、每搏輸出量、射頻消融及抗凝比例均低于非腦卒中組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；年齡、女性、高血壓、冠心病、糖尿病、吸煙、飲酒、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值、血糖、血鉀、三酰甘油、纖維蛋白酶等無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），表3。

表3 再發(fā)卒中組和非腦卒中組患者資料的比較

2.4.2 影響老年非瓣膜房顫患者死亡的危險因素死亡組和非死亡組兩組比較，死亡組患者年齡較非死亡組更大，白蛋白、抗凝治療比例、射頻消融比例低于非死亡組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；女性、高血壓、冠心病、糖尿病、吸煙、飲酒、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值、D-二聚體/纖維蛋白原比值、血鉀、三酰甘油、D-二聚體、纖維蛋白原等無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），表4。

表4 死亡組與非死亡組一般資料及治療情況比較

2.5 影響老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中和死亡的多因素分析我們將再發(fā)卒中組和非卒中組兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)未抗凝治療、未接受射頻消融治療是老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中的獨立危險因素（P＜0.05），表5。我們將死亡組和非死亡組兩組間有統(tǒng)計學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)高齡、未接受射頻消融治療是老年非瓣膜房顫患者發(fā)生死亡的獨立危險因素（P＜0.05），表6。

表5 老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中的多因素Logistic回歸分析

表6 老年非瓣膜房顫患者發(fā)生死亡的多因素Logistic回歸分析

2.6 對患者預(yù)后的預(yù)測分析ROC曲線分析顯示，未抗凝治療的AUC曲線下面積為0.701，敏感性85.71%，特異性54.39%，95%CI：0.629～0.766，未射頻消融的AUC曲線下面積為0.669，敏感性64.29%，特異性69.59%，95%CI：0.597～0.737，（P＜0.05），說明抗凝及射頻消融治療對老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中具有一定預(yù)測價值（圖1）。ROC曲線分析顯示，年齡的AUC曲線下面積為0.626，敏感性61.9%，特異性67.07%，95%CI：0.552～0.696，（P＞0.05），未射頻消融的AUC曲線下面積為0.636，敏感性57.14%，特異性70.12%，95%CI：0.563～0.706，（P＜0.05），說明未接受射頻消融治療對老年非瓣膜房顫患者發(fā)生死亡具有一定的預(yù)測價值（圖2）。

圖1 抗凝、射頻消融預(yù)測老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中的ROC曲線

圖2 年齡、射頻消融對老年非瓣膜房顫患者發(fā)生死亡預(yù)測價值的ROC曲線

2.7 生存分析Kaplan-Meier法描述老年非瓣膜房顫患者接受射頻消融治療和未接受射頻消融治療再發(fā)卒中和死亡的生存曲線，結(jié)果表明兩組間再發(fā)腦卒中和死亡風(fēng)險有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），接受射頻消融治療的患者累計生存率明顯高于未接受射頻消融治療的患者（圖3～4）。Kaplan-Meier法描述老年非瓣膜房顫患者接受抗凝和未抗凝再發(fā)卒中的生存曲線，結(jié)果表明兩組間再發(fā)腦卒中風(fēng)險有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），接受抗凝治療的患者累計生存率明顯高于未接受射頻消融治療的患者（圖5）。

圖3 射頻消融對老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中的Kaplan-Meier生存曲線

圖4 射頻消融對老年非瓣膜房顫患者發(fā)生死亡的Kaplan-Meier生存曲線

圖5 抗凝對老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中的Kaplan-Meier生存曲線

2.8 隨訪患者抗凝/抗血小板治療情況的分析我們將房顫腦卒中組和單純房顫組隨訪后抗凝/抗血小板藥物使用情況進(jìn)行比較，房顫腦卒中組患者抗凝/抗血小板治療27例（65.8%），服用阿司匹林7例（25.9%），利伐沙班12例（44.4%），達(dá)比加群3例（11.1%）華法林5例（18.6%）；單純房顫組患者抗凝/抗血小板治療62例（43.3%），服用阿司匹林40例（64.5%），利伐沙班17例（27.5%），達(dá)比加群2例（3.2%），華法林3例（4.8%）。房顫腦卒中組的比例更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

將單純房顫組患者按是否進(jìn)行射頻消融治療，分為射頻消融組和非射頻消融組，并對兩組隨訪后抗凝/抗血小板藥物的使用情況進(jìn)行比較，射頻消融組患者服用阿司匹林36例（64.3%），利伐沙班15例（26.7%），達(dá)比加群2例（3.6%），華法林3例（5.4%）；非射頻消融組患者服用阿司匹林4例（66.7%），利伐沙班2例（33.3%），兩組間數(shù)據(jù)差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但射頻消融組服用抗凝藥物比例較非射頻消融組更高（35.7% vs.33.3%）。

3 討論

房顫是臨床常見的心律失常，被認(rèn)為是一種全球心血管疾病，根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)研究（GBD）2017研究公布的數(shù)據(jù)顯示，全球房顫患病率隨著年齡的增長而逐步增加[2]。房顫高齡化問題日益嚴(yán)峻，更要求我們能從危險因素入手，盡早發(fā)現(xiàn)，及時治療，減少并發(fā)癥發(fā)生，從而減輕社會負(fù)擔(dān)。

比較房顫腦卒中組及單純房顫組的基線資料，本研究結(jié)果顯示房顫腦卒中組患者糖尿病、高脂血癥等基礎(chǔ)疾病多、有煙酒不良嗜好更多，血壓更高，血常規(guī)相關(guān)指標(biāo)異常，血糖、D-二聚體明顯高于單純房顫組，白蛋白、三酰甘油、部分凝血活酶時間、纖維蛋白原均低于單純房顫組，心功能差如每搏輸出量和射血分?jǐn)?shù)均低于單純房顫組，舒張末容積大于單純房顫組。綜上所示，眾多因素與房顫卒中相關(guān)，彼此交叉，但高D-二聚體/纖維蛋白比值、高中性/淋巴細(xì)胞比值、低淋巴/單核細(xì)胞比值、糖尿病、高脂血癥、吸煙是老年非瓣膜房顫合并急性心源性缺血性腦卒中的獨立危險因素。2021 APHRS指南提出，非瓣膜房顫患者的缺血性腦卒中是由多種機(jī)制引起的[3]，與本研究結(jié)果相同，因此對于老年非瓣膜房顫患者應(yīng)嚴(yán)格控?zé)?，控制血糖、血脂和血壓，對控制不佳的患者?yīng)積極給予藥物治療。

炎癥是房顫發(fā)生的潛在條件之一[4]，同時與缺血性腦卒中的各個階段均密切相關(guān)，是導(dǎo)致腦組織缺血性損傷和神經(jīng)功能損害的重要因素[5]。中性/淋巴細(xì)胞比值、淋巴/單核細(xì)胞比值作為外周血細(xì)胞炎癥標(biāo)記物，研究顯示對多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有著極重要的預(yù)測價值。本研究顯示高中性/淋巴細(xì)胞比值、低淋巴/單核細(xì)胞比值同樣是老年非瓣膜房顫合并急性心源性缺血性腦卒中的獨立危險因素。與Aurora等[6]研究結(jié)果一致，在急性缺血性腦卒中發(fā)生時，中性粒細(xì)胞計數(shù)增加，而淋巴細(xì)胞計數(shù)下降。血漿D-二聚體和纖維蛋白原是反應(yīng)機(jī)體凝血和纖溶的重要指標(biāo)，高纖維蛋原和高D-二聚體對于左心房血栓的診斷具有中等程度的敏感性和特異性[7]。D-二聚體水平與腦梗死的發(fā)病風(fēng)險及嚴(yán)重程度相關(guān)，對血栓形成的診斷具有重要價值。纖維蛋白原升高使血液處于高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓和斑塊形成。D-二聚體與纖維蛋白原比值可反映纖溶/凝血過程的平衡。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體與纖維蛋白原比值在急性缺血性腦卒中的水平明顯高于對照組[8]，本研究發(fā)現(xiàn)D-二聚體與纖維蛋白原比值同樣和急性缺血性腦卒中發(fā)生呈正相關(guān)。

本研究對全部患者出院后是否抗凝和抗血小板治療，是否再發(fā)腦卒中、是否出現(xiàn)死亡進(jìn)行電話隨訪，研究發(fā)現(xiàn)再發(fā)卒中組的白細(xì)胞、D-二聚體/纖維蛋白比值均高于非腦卒中組；射血分?jǐn)?shù)、每搏輸出量、接受射頻消融治療及抗凝比例均低于非腦卒中組；未抗凝、未接受射頻消融治療是老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中的獨立危險因素，高齡、未接受射頻消融治療是老年非瓣膜房顫患者發(fā)生死亡的獨立危險因素。本研究表明未接受射頻消融治療是老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中及死亡的獨立危險因素，對于老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中和死亡有一定的預(yù)測價值。接受射頻消融治療組無論是再發(fā)腦卒中還是發(fā)生死亡，其累積生存率均高于未接受射頻消融治療組，說明接受射頻消融治療的患者預(yù)后更好。CAPTAF隨機(jī)臨床試驗指出，在使用抗心律失常藥物后仍有癥狀的房顫患者中，與抗心律失常藥物相比，導(dǎo)管消融治療的患者在12個月隨訪時的生活質(zhì)量改善更大[9]。最近幾項薈萃分析得出結(jié)論，射頻消融治療在改善多種不良結(jié)局方面優(yōu)于藥物治療，包括改善房顫和心力衰竭患者的心臟功能和生活質(zhì)量[10-12]。本研究還顯示，老年非瓣膜房顫患者射頻消融治療后再發(fā)腦卒中及死亡的風(fēng)險均明顯下降，射頻消融在老年非瓣膜房顫患者中的療效是肯定的。

本研究還顯示，未抗凝治療是老年非瓣膜房顫患者再發(fā)腦卒中的獨立危險因素。接受抗凝治療患者的累積生存率更高，患者預(yù)后更好。據(jù)報道，在第一次心源性卒中后5年，卒中累積復(fù)發(fā)率為13.8%，其中54%為心源性卒中[13]。日本近期的一項橫斷面研究結(jié)果顯示，超過60%的老年房顫患者接受了低劑量的DOAC，在接受射頻消融治療的患者中接受標(biāo)準(zhǔn)劑量DOACs治療的患者所占比例高于未接受射頻消融治療的患者[14]。但在中國，新發(fā)急性缺血性腦卒中后開始DOAC治療的非瓣膜房顫患者比例較低且有射頻消融手術(shù)史的DOAC使用者更有可能停止服用抗凝劑[15]。上述研究結(jié)果與本研究存在部分差異。本研究發(fā)現(xiàn)，老年非瓣膜房顫患者中有大量患者接受了抗血小板藥物治療而非抗凝藥物，老年非瓣膜房顫患者出現(xiàn)急性心源性缺血性腦卒中后接受DOAC的患者比例仍低，射頻消融組與非射頻消融組兩組間接受抗凝治療的數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但射頻消融組接受抗凝治療的比例略高于非射頻消融組。老年非瓣膜房顫患者接受抗凝治療的影響因素眾多，應(yīng)根據(jù)患者個體化差異規(guī)范抗凝治療，以預(yù)防并減少再發(fā)房顫、再發(fā)腦卒中及其他心腦血管事件的發(fā)生。目前房顫患者射頻消融后是否繼續(xù)口服抗凝藥物及治療療程仍受醫(yī)生主觀評估因素影響，多學(xué)科充分評估意義更大。

本研究不足之處在于：①本研究基于單中心回顧性研究，樣本量較小，可能存在一些不可避免的選擇偏倚和信息偏倚。②僅包含了老年非瓣膜房顫人群，缺少非老年人群的對比數(shù)據(jù)。③隨訪時間仍不夠長，有半數(shù)以上的病例仍未出現(xiàn)終點事件，無法計算中位生存時間，日后仍需大樣本、多中心的深入研究進(jìn)行驗證補(bǔ)充。