遠端缺血預處理對心臟手術中使用體外循環(huán)臨床效益：系統(tǒng)評價和Meta分析

姚洋洋，黃承楊，趙軼凡，麥迪乃姆·艾斯凱爾，邱柄棋，陳春玲

心臟手術患者在術后會出現(xiàn)多種并發(fā)癥[1]，且術后死亡率及并發(fā)心臟、腎臟疾病風險較高。最新研究報告表明，患者心臟手術后急性心肌梗死（AMI）和心房顫動（AF）的發(fā)病率有所增加，這或可歸于心臟手術過程中缺血器官再灌注損傷（IRI）所致[2,3]。因此，提出遠程缺血預處理（RIPC）的概念，其利用局部器官的短時間缺血和再灌注可保護心肌不受后續(xù)缺血損傷的原理，從而達到對重要器官IRI的保護作用[4]。此外，一些醫(yī)療中心及醫(yī)院已在體外循環(huán)（CPB）手術前應用RIPC來降低心臟手術后并發(fā)癥的風險[5,6]。

Kerend等[7]首次報道了RIPC對心臟術后的相關影響，且Przyklenk[8]和Hausenloy等[9]證實RIPC在降低MI發(fā)生率方面的作用。然而，隨即兩項大型隨機對照試驗（RCT）[10,11]和其他Meta分析/系統(tǒng)評價表明，RIPC并不能對心臟手術患者提供保護作用；Kumar等[12]于2019年發(fā)表研究認為實施RIPC并不能降低心臟術后新發(fā)AF發(fā)生率，且RIPC組的患者在死亡率、MI和卒中發(fā)生率等方面并沒有獲得臨床優(yōu)勢。

關于RIPC產(chǎn)生心肌保護的機制，歸因于遠端器官內(nèi)痛覺纖維的激活，即遠端局部器官觸發(fā)神經(jīng)和體液信號轉移到心臟，導致心臟迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)傳出系統(tǒng)釋放心臟保護性物質[6,13]。此外，被激活的痛覺纖維可釋放內(nèi)源性氣體遞質H2S，從而發(fā)揮心臟保護作用[14]。此外，降鈣素基因相關肽、腺苷和緩激肽被認為在RIPC中參與心臟保護作用[15]，由此可知多種內(nèi)源性物質和通路參與RIPC的保護作用。盡管在心臟手術或體外循環(huán)前實施RIPC具有潛在優(yōu)勢，但其心臟保護作用及對療效影響仍存在爭議[16,17]。因此，本Meta分析旨在評估心臟手術患者在體外循環(huán)前進行RIPC的益處，以指導臨床實踐。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準本研究僅納入了比較在CPB情況下采用/不采用RIPC（對照）的成人心臟手術后治療結果的RCT。納入研究中含有以下結局指標可被納入：死亡率、ICU/醫(yī)院死亡率、ICU/住院時長、MI發(fā)生率、低心排量綜合征（LCOS）、術后左室射血分數(shù)（LVEF）和機械通氣時長。排除標準為研究對象為兒童，干預措施為不包含RIPC或其他干預措施如麻醉藥品與RIPC聯(lián)合使用，且無法獲取單獨RIPC數(shù)據(jù)的研究，非英文研究。

1.2 文獻檢索系統(tǒng)檢索了截至2022年10月18日的電子數(shù)據(jù)庫（OVID MEDLINE、OVID Embase和Cochrane Library），檢索關鍵詞：心臟手術、冠狀動脈搭橋移植（CABG）、瓣膜置換術、心肺旁路、CPB、遠程缺血預處理、RIPC和RCT。通過文獻檢索確定的所有研究的標題和摘要均由兩名研究者獨立篩選，以評估其納入本研究的資格。如存在異議，由第三人參與討論解決，同時手工檢索了所有相關研究，使用PRISMA報告本研究的納入流程結果[18]。

1.3 數(shù)據(jù)提取和結局從納入研究中進行數(shù)據(jù)提取，內(nèi)容如下：作者，發(fā)表年份，以及相關的臨床和人口統(tǒng)計學數(shù)據(jù)[包括麻醉類型、年齡、例數(shù)、手術類型、性別、基礎疾病、主動脈叉鉗夾時間（min）和CPB時間（min）]。結局包括死亡率、院內(nèi)死亡率、住院或ICU時長、術后LVEF、LCOS、機械通氣時間和MI發(fā)生率。由于納入研究的患者和死亡率標準不一致。因此，本研究將術后30 d的死亡率確定為主要結局。此外，長期死亡率定義為術后超過60 d發(fā)生死亡。在本Meta分析中，未報告明確死亡時間或術中死亡被歸為未知死亡率。所有其他結局如住院/ICU時長及機械通氣時長等為次要結局。

1.4 質量評價兩名研究者采用Cochrane Collaboration's tool[19]背對背評估了所納入研究的方法學。該工具根據(jù)以下標準（隨機序列生成、分配、參與者和人員的盲化、結果評估的盲化、不完整的結果數(shù)據(jù)、選擇性報告和其他潛在的偏倚來源）將偏倚風險化分為低風險、高風險或不明確。

1.5 統(tǒng)計學分析統(tǒng)計分析使用RevMan 5.0軟件進行。使用均數(shù)差（MD）95%置信區(qū)間（CI）來比較連續(xù)數(shù)據(jù)的結局，二分類數(shù)據(jù)則用相對風險（RR）來表示。由于納入研究的異質性采用I2表示，當I2＞40%時采用隨機效應模型，當I2＜40%時采用固定效應模型。心臟手術中使用CPB的時長是RIPC產(chǎn)生心臟保護作用的混雜因素之一，因此，進行亞組分析（以平均CPB持續(xù)時間90 min為截點分為長CPB時長組和短CPB時長組），以評估CPB時長對本研究結局的影響。

2 結果

2.1 文獻基本情況初步通過對國外數(shù)據(jù)庫獲得了1572篇課題相關文獻。在使用PRISMA工具經(jīng)過篩選題目、摘要和全文后，最終共計41項符合納入排除標準并納入此研究[10,11,20-58]，檢索流程見圖1，共計11 058例成年患者，納入研究的基本臨床特征如表1所示。所有研究均于2009～2019年間發(fā)表。

納入研究 例數(shù) 手術類型 RIPC干預措施基礎疾病 CPB時長（min）RIPC vs.對照組主動脈鉗夾時間（min）RIPC vs.對照組麻醉方案Hudetz 2014 30 CABG和/或瓣膜手術上肢,4次×5 min,200 mmHg糖尿病,高血壓,高膽固醇血癥,充血性心力衰竭145±43;146±59 117±38;122±52揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）機械通氣后Jin 2018 121 瓣膜置換術 上肢,2次×5 min,200 mmHg NR 114.07±31.04;112.80±33.87 77.87±28.09;80.53±26.32 NR 麻醉誘導后Karuppasamy 2011 54 CABG 左上肢,3次×5 min,200 mmHg糖尿病,高血壓,高膽固醇血癥,MI 88.1±32.5;104±61.2 43.4±15.2;56.6±27.1揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）麻醉誘導后Kottenberg 2012 72 CABG 左上肢,3次×5 min,200 mmHg NR Propofol:109±27;112±31;Isoflurane:99±18;112 ±34 Propofol:74±22;78±22;Isoflurane:66±21;66±28揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）或全憑靜脈麻醉藥（異丙酚）機械通氣后Krogstad 2015 92 CABG 右上肢,3次×5 min,200 mmHg糖尿病,高血壓,甲狀腺功能減退癥,COPD,外周血管性疾病,MI,卒中79.8±21.3;71.8±21.7 49.4±16.3;44.3±15.2揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）和全憑靜脈麻醉藥（異丙酚）麻醉誘導后Li 2010 81 瓣膜置換術 右下肢,3次×4min,600 mmHg NR 71.9±23.8;67.7±19.1 47.3±17.9;47.4±17.3揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）和全憑靜脈麻醉藥（異丙酚）麻醉誘導后Lomivorotov 2012 80 CABG 右上肢,3次×5 min,200 mmHg NR 62±17.7;67.1±20.3 36.6±14.8;38.8±13.9揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）和全憑靜脈麻醉藥（異丙酚）麻醉誘導后Lotfi 2016 102 CABG和/或瓣膜手術上肢,3次×5 min,200 mmHg糖尿病,高血壓,COPD,血脂異常,心力衰竭NR 93.0±38.5;88.7±44.8揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）麻醉誘導后Lucchinetti 2012 55 CABG 下肢,4次×5 min,300 mmHg高脂血癥,高血壓 109±30;94±24 74±33;63±24揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）麻醉誘導后，體外循環(huán)前Mscarelli 2019 124 CABG和/或瓣膜手術上肢,4次×5 min,200 mmHg高膽固醇血癥,高血壓,甲狀腺功能減退癥,COPD,CVA/TIA,糖尿病CABG:77.5(71.5～85.5);85 (68.5～95)AVR:93 (75～112);91(80～110)CABG:40.0(32.5～49.5);42(33～49).AVR:66 (55～79);63(52～85)揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）和全憑靜脈麻醉藥（異丙酚）麻醉誘導后，胸骨劈開前Meybohm 2013 180 CPB下心臟手術上肢,4次×5 min,200 mmHg COPD,MI,卒中,糖尿病,高血壓116(54～299);121(46～302)79(32～195);80(32～204)全憑靜脈麻醉藥（異丙酚）麻醉誘導后Meybohm 2015 1385CPB下心臟手術上肢,4次×5 min,200 mmHg COPD,高血壓,糖尿病,慢性腎衰,外周血管疾病,心力衰竭NR NR 全憑靜脈麻醉藥（異丙酚）麻醉誘導后Meybohm 2018 1403CPB下心臟手術4次×5 min,NR NR NR 全憑靜脈麻醉藥（異丙酚）麻醉誘導后Nouraeui 2016 99 CABG 上肢,3次×5 min≥20 mmHg糖尿病,高膽固醇血癥,高血壓66.2±9;67.3±9.6 40.7±8.3;42.2±8.6揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）和全憑靜脈麻醉藥（異丙酚）麻醉誘導后Pinaud 2015 100 主動脈瓣膜置換術上肢,3次×5 min,200 mmHg高血壓,高脂血癥,COPD,糖尿病82.9±30.2;79.9±21.8 59.5±25.2;55.3±18.8揮發(fā)性麻醉藥（七氟醚或異氟醚）麻醉誘導后Rahman 2010 162 CABG 上肢,3次×5 min,200 mmHg NR 100±23;96±22 76±21;71±18揮發(fā)性麻醉藥（恩氟醚或七氟醚）麻醉誘導后Slagsvold 2014 60 CABG 上肢,3次×5 min,200 mmHg高血壓,糖尿病,COPD 71.1±14;76.3±23 41.1±11;41.8±11揮發(fā)性麻醉藥（異氟醚）麻醉誘導后

注：MI：心肌梗死；CABG：冠狀動脈旁路搭橋術；CHD：先天性心臟??；AKI：急性腎損傷；MI：心肌梗死；CPB：體外循環(huán)； AVR：主動脈瓣置換術；RIPC：遠端缺血預處理； LIPC：無創(chuàng)肢體缺血預處理；COPD：慢性阻塞性肺疾??；CVA: 腦血管意外；TIA：短暫性腦缺血發(fā)作；NR：未報到

圖1 文獻篩選流程圖

納入的14項隨機對照試驗中，所有患者均接受了冠狀動脈（冠脈）搭橋手術治療[20,29,31,32,34,36,41,42,44-47,50,59]。其中7項RCT（n=977）納入的患者接受了瓣膜置換術[24,30,33,43,49,51,52]。如圖2所示，大多數(shù)納入研究中幾乎所有項目的偏倚風險都被評為“低風險”，只有分配隱藏項目被判定為“不明確”，大多數(shù)研究沒有提供足夠的信息來最大限度地減少這種偏倚。

圖2 納入研究偏倚風險結果

2.2 Meta分析結果

2.2.1 死亡率共納入27篇文獻報告了死亡率[10,11,20,22,23,25-31,33-36,41,42,44-47,49,51-54,59]，Meta分析結果表明，與對照組相比，接受RIPC的心臟術后患者的死亡率無統(tǒng)計學意義（RR=0.99，95%CI：0.78～1.26，I2=12%），如圖3所示。其中，有19項研究[10,22,23,25-29,31,33,35,41,42,44-46,53,54,59]，涉及5110例，報道了術后30 d死亡率，RIPC組與對照組無統(tǒng)計學意義（RR=0.93，95%CI：0.64～1.41，I2=0%）。關于長期死亡率，兩組間無統(tǒng)計學差異（RR=1.02，95%CI：0.74～1.41, I2=47%），圖4。

圖3 實施RIPC或對照組心臟術后30 d死亡率Meta分析森林圖

圖4 實施RIPC或對照組心臟術后長期死亡率Meta分析森林圖

對30 d死亡率以術中CPB持續(xù)時間做亞組分析，發(fā)現(xiàn)無論CPB持續(xù)時間是否超過90 min，30 d死亡率在兩組間無統(tǒng)計學差異（長CPB時長組：RR=1.14，95%CI：0.71～1.81，I2=0%；短CPB時長組：RR=0.09，95%CI：0.01～1.62，I2=NA），圖5。

圖5 基于CPB時長的心臟術后患者30 d死亡率亞組分析森林圖

2.2.2 院內(nèi)死亡率納入10篇研究[20,32,35,40,42,50,53-55,57]，共涉及2339例患者，其中41例在術后發(fā)生了死亡結局。Meta分析結果示RIPC組與對照組之間無顯著差異（RR=0.95，95%CI：0.53～1.69，I2=0%）。依照CPB持續(xù)時長進行亞組分析顯示，兩組間差異無統(tǒng)計學意義（長CPB時長組：RR=0.85，95%CI：0.46～1.57，I2=0%）。院內(nèi)死亡率及亞組分析具體數(shù)據(jù)見圖6～7。

圖6 實施RIPC或對照組心臟術后院內(nèi)死亡率Meta分析森林圖

2.2.3 住院時長或ICU時長有24項納入研究提供了患者心臟術后住院時長數(shù)據(jù)[10,22,24,26-28,30,31,33,35,38,40,42,45,46,49-51,54-59]，23項研究描述了術后入住ICU時長[10,22,24,26-28,30,31,33,34,40-46,49,51,54,56-58]，如圖8～9所示。RIPC組與對照組相比，住院時長（MD=0.10，95%CI：-0.10～0.31，I2=0%）及ICU時長（MD=-0.12，95%CI：-0.29～0.06，I2=93%）無統(tǒng)計學差異。進一步亞組分析顯示，長CPB時長組（MD=0.06，95%CI：-0.33～0.21，I2=0%）和短CPB時長組（MD=0.25，95%CI：-0.11～0.62，I2=5%）對住院時長無顯著性差異，圖10。

圖7 基于CPB時長的心臟術后患者院內(nèi)死亡率亞組分析森林圖

圖8 實施RIPC或對照組心臟術后住院時長Meta分析森林圖

圖9 實施RIPC或對照組心臟術后ICU時長Meta分析森林圖

圖10 基于CPB時長的心臟術后患者住院時長的亞組分析森林圖

2.2.4 低心排血量綜合征（LCOS）LCOS是術中使用CPB引起的常見并發(fā)癥之一，本研究中5篇納入研究報道了此結局[20,27,42,45,46]，其中有2項研究[40,46]表明RIPC組和對照組的患者在心臟術后均未發(fā)生LCOS。如圖11所示，其余4項研究顯示，RIPC組與對照組之間無明顯統(tǒng)計學差異（RR=0.93，95%CI：0.68～1.29，I2=37%）。

圖11 實施RIPC或對照組心臟術后LCOS發(fā)生率Meta分析森林圖

2.2.5 MI共計22篇納入文獻報道了術后MI發(fā)生率[10,11,21-23,25-27,30,35-38,40,42,45-47,49,54,55,57]，涉及9480例患者。其中5項研究報告患者心臟術后無MI發(fā)生[21,23,26,40,55]。如圖12所示，其余研究報告結果顯示，與對照組術后心肌梗死，RIPC組術后心肌梗死發(fā)生率有統(tǒng)計學差異（RR=0.86，95%CI：0.76～0.99，I2=22%）。

圖12 實施RIPC或對照組心臟術后MI發(fā)生率Meta分析森林圖

2.2.6 術后LVEF及機械通氣時間關于術后LVEF，共納入6篇相關研究[20,24,35,42,52,58]，兩組之間不存在統(tǒng)計學差異（RR=-0.16，95%CI：-1.85～1.52，I2=0%）。共有18項研究評估了3378例參與者的機械通氣時間[26,28,30,31,33,34,38,40-43,45,46,53,54,56-58]，Meta分析結果顯示，RIPC組的機械通氣時間與對照組相比，無統(tǒng)計學意義（MD=-0.41，95%CI：1.01～0.18，I2=42%），圖13～14。

圖13 實施RIPC或對照組心臟術后LVEF的Meta分析森林圖

圖14 實施RIPC或對照組心臟術后機械通氣時間Meta分析森林圖

3 討論

心臟手術時間長，且手術期間主動脈夾閉及松開會引起缺血—再灌注損傷，從而導致心肌細胞損傷及MI[60]，增加患者心肌缺血和缺氧的風險，預后不佳且風險大。實施RIPC可增加心臟手術過程中重要臟器（如心臟）的缺血耐受能力[61-63]。但在2017年，Pierce[62]和Yi等[63]研究表明，RIPC并不能降低術后患者的死亡率。本Meta分析也有上述相似發(fā)現(xiàn)，RIPC并不能降低患者術后30 d、長期及院內(nèi)死亡率，可能是由于患者自身合并其他基礎疾病，如糖尿病，高血壓，高膽固醇血癥，降低了RIPC對心肌的缺血再灌注損傷的保護作用[61]。除死亡率外，RIPC也未縮短患者心臟術后的ICU時長和住院時長[16,18,64]。

本研究發(fā)現(xiàn)RIPC不能降低心臟術后患者LOCS的發(fā)生率。然而，RIPC組患者在手術后心肌梗死的發(fā)生率略低于對照組。這一發(fā)現(xiàn)與Long等[65]的結果相悖，或由于納入研究人群特征、麻醉方案和RIPC實施方案上存在差異。此外，我們注意到納入研究中2項大型RCT的患者特征存在差異。即Hausenloy等[10]的研究納入歐洲心臟手術風險評估系統(tǒng)（EuroSCORE）評分較高且死亡風險較高的患者，也包含了LVEF＜30%的患者，且其研究表明RIPC與患者術后心血管系統(tǒng)死亡率有關。Meybohm等[11]制定了排除高風險患者的標準，且結果表明患者心臟術后90 d內(nèi)AMI、卒中發(fā)生率、腎功能衰竭和死亡的發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異。部分原因或可歸于麻醉藥（如異丙酚）的使用對RIPC器官保護作用的影響以及RIPC實施標準存在差異。關于麻醉藥品對RIPC的影響主要聚焦在吸入麻藥（七氟醚[39]、異氟醚）和靜脈麻醉藥（異丙酚），如吸入性麻醉藥可能在靶器官缺血前介導活性氧/一氧化氮預防心肌細胞發(fā)生氧化和硝化應激[66]，保護心肌免受IRI[67]，而丙泊酚可抑制RIPC后心肌保護體液因子釋放入血，并阻止這些因子向心肌轉運從而削弱RIPC的作用[68]。因此，目前有研究提出手術中應注意麻醉藥品對心臟IRI的影響[69]。

總體而言，此Meta分析的結果表明，實施RIPC對心臟術后患者并無心臟保護作用，即RIPC并不能降低或減少術后各類死亡率、ICU/住院時長、術后LCOS及機械通氣時間。盡管有Meta分析指出，雖然RIPC并沒有改善整體臨床結果，但可改善部分結局如心律失常的發(fā)生率[70]和心肌生物標志物[66]。

本研究的局限性在于，多種異質性來源對Meta分析結果產(chǎn)生影響，干擾了臨床對于RIPC的研究作用，且目前暫無相關研究提供最佳RIPC實施方案，特別是關于袖帶放置位置、充氣壓力數(shù)值和RIPC持續(xù)時間，也并非所有研究都提供了CPB持續(xù)時間的數(shù)據(jù)，因此無法進行全面的亞組分析。同時，本研究也未評估血清生物標志物（如CKMB和干擾素-γ）。此外，本文未評估RIPC聯(lián)合其他治療策略（如間歇性全身低氧-高氧訓練與RIPC結合）對心臟術后患者心臟結局的影響。因此，應進一步研究以更好地了解RIPC聯(lián)合其他干預措施在改善心臟手術治療結果中的作用與影響。

盡管該研究存在局限性，但本研究納入研究是當前較全面的所有關于RIPC對體外循環(huán)下心臟手術后臨床效應的Meta分析（41項RCTs），從而提高本研究結果的統(tǒng)計效力。同時，本研究重點關注臨床結局（如死亡率、MI發(fā)生率和ICU/住院時間），而非單純血液指標，這些指標的變化可能無法準確反映RIPC對體外循環(huán)下心臟術后患者的實際獲益。

4 結論

該系統(tǒng)評價共納入41個研究對體外循環(huán)下接受心臟手術患者術前實施RIPC的臨床效應的研究，結果顯示RIPC對心臟術后患者的死亡率（30 d死亡率，院內(nèi)死亡率等），ICU或住院時長無明顯的改善，但RIPC可顯著降低患者術后AMI的發(fā)生率。此外，CPB持續(xù)時間、麻醉方案、合并基礎疾病等多種因素均可影響RIPC的心臟保護作用，但該證據(jù)尚需大樣本、高質量RCT研究予以驗證。