卵巢成熟型畸胎瘤局部鱗癌伴肉瘤樣變伴自發(fā)破裂1例并文獻(xiàn)分析

李愛蓮, 周清清, 居蓉

卵巢成熟型囊性畸胎瘤是常見的生殖細(xì)胞良性腫瘤之一,惡變罕見,發(fā)生率約為0.8%～5.5%[1]。其最常見的惡變類型為鱗狀細(xì)胞癌變[2]。本文報(bào)道1例卵巢成熟型畸胎瘤癌變病例,因腫瘤自發(fā)破裂繼發(fā)盆腹腔嚴(yán)重感染,行腫瘤減滅術(shù)后病理結(jié)果為成熟型囊性畸胎瘤鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinomas from ovarian mature cystic teratoma。MCT-SCC)伴局部肉瘤樣改變,極其罕見。術(shù)后給予EC方案(依托泊苷+卡鉑)化療4個(gè)周期,隨訪2年未見腫瘤復(fù)發(fā)。

1 臨床資料

患者女,57歲,絕經(jīng)15年,孕1產(chǎn)1。因“下腹痛5 d,加重2 d”于2020年11月9日入院。自訴20余年前發(fā)現(xiàn)盆腔包塊,未予治療。入院?？茩z查:外陰未見異常,陰道見少許黃色膿性分泌物,宮頸萎縮,舉痛陽(yáng)性,子宮及附件邊界不清,活動(dòng)度差,壓痛及反跳痛陽(yáng)性。門診經(jīng)陰道B超提示雙側(cè)卵巢占位性病變(畸胎瘤可能),腹腔囊性占位,子宮左后方見63.5 mm×66.9 mm×49.6 mm的液性暗區(qū),內(nèi)見密集光點(diǎn)及內(nèi)見中強(qiáng)回聲短光帶;子宮右后上方見137.2 mm×108.1 mm×136.5 mm的液性暗區(qū),內(nèi)見中強(qiáng)回聲光團(tuán)及短光帶,其上方見67.2 mm×679 mm×110.6 mm的液性暗區(qū),呈多房性,隔厚薄不均,囊內(nèi)見密集光點(diǎn)。盆腹腔聯(lián)合MRI見不規(guī)則條片狀信號(hào)混雜影,可見脂液平,較大截面積約135 mm×111 mm;病灶上緣局部薄膜增厚,毛躁,可見實(shí)性成分;DWI局部呈明顯高信號(hào),ADC值減低,增強(qiáng)掃描包膜及實(shí)性成分可見明顯強(qiáng)化;大網(wǎng)膜增厚;污垢樣改變。提示盆腔巨大占位性病變(畸胎瘤局部惡變伴網(wǎng)膜轉(zhuǎn)移可能)(圖1)。血常規(guī):血紅蛋白濃度86.0 g/L;白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.96×109/L;腫瘤標(biāo)志物:CA199為594.6 U/ml(參考值:0～27 U/ml);CA125為107 U/ml(參考值:0～35 U/ml);SCCAg為0.840(參考值:<1.80)。

考慮腫瘤自發(fā)性破裂可能性大,且不能排除腫瘤進(jìn)一步侵襲周圍器官甚至引起腸瘺可能。積極抗感染,支持治療,在患者一般情況改善后立即行剖腹探查術(shù)。術(shù)中見腹膜、大網(wǎng)膜、小腸及盆腔內(nèi)腫瘤粘連致密,布滿膿苔,渾濁腹腔積液約500 ml。探查左附件區(qū)腫瘤直徑約10 cm,呈囊實(shí)性,見膿血狀液體,毛發(fā)及脂肪樣組織,證實(shí)腫瘤局部破潰穿孔,大網(wǎng)膜包裹破口后由凝血塊及壞死組織形又再次形成假性腫塊,右附件區(qū)腫塊直徑約6 cm;表面光滑。探查腸管、胃、肝臟、脾臟、腹膜等未見轉(zhuǎn)移灶,腹膜后、盆腹腔未及腫大淋巴結(jié)。遂行全子宮雙附件切除術(shù)+大網(wǎng)膜切除術(shù)+腹腔粘連分離術(shù)。術(shù)中快速冰凍病理:左卵巢畸胎瘤;局灶區(qū)域大片壞死及少量重度異型性細(xì)胞;考慮畸胎瘤局部惡變。右卵巢初步考慮為成熟型囊性畸胎瘤。術(shù)后常規(guī)病理:左卵巢成熟型畸胎瘤局部惡變;惡變成分為中-低分化鱗狀細(xì)胞癌(圖2A)伴部分區(qū)域肉瘤樣變(圖2B)。右卵巢成熟型囊性畸胎瘤;大網(wǎng)膜見癌組織侵及(圖2C)。免疫組化:Ckpan(2+)(圖2D);P40(2+)(圖2E);EMA(灶+);Ki-67(80%);P63(2+);CK5/6(灶+)。CD34(-);CD31(-);HCG(-);CD30(-);SALL4(-);AFP(-);PLAP(-);AFP(-);Glypicn(-)。術(shù)后診斷:左卵巢成熟性畸胎瘤惡變?yōu)轺[癌(ⅢC期);右卵巢成熟性畸胎瘤;彌漫性腹膜炎。術(shù)后給予抗感染;支持治療;并計(jì)劃給予EC方案(依托泊苷+卡鉑)化療6個(gè)療程?；颊呋?周期后因經(jīng)濟(jì)原因拒絕后續(xù)治療。術(shù)后隨訪至撰稿;患者腫瘤指標(biāo)正常;復(fù)查CT提示腹盆腔腸管清晰;盆腹腔未見異常病灶。(圖3)

圖3 術(shù)后盆腔CT平掃影像 腸管清晰,未見異常病灶

2 討論

卵巢成熟型畸胎瘤好發(fā)于育齡期女性,其惡變罕見,多見于絕經(jīng)期婦女,平均年齡為51歲[3]。由于腫瘤可同時(shí)含有外胚層(皮膚,神經(jīng)組織),中胚層(肌肉,脂肪組織)和(或)內(nèi)胚層(消化組織,支氣管)三個(gè)胚層組織,其惡變類型繁多,目前為止相關(guān)道除了由外胚層組織惡變產(chǎn)生的鱗癌變,還有腺癌,類癌[3],肉瘤[4],黑色素瘤[5],神經(jīng)母細(xì)胞瘤等[6],這些類型可以單獨(dú)出現(xiàn),也可能組合出現(xiàn)[7-8]。

MCT發(fā)生的病因和病理生理學(xué)機(jī)制尚不明確。Tamauchi等建立了一例卵巢成熟型畸胎瘤惡變?yōu)轺[狀細(xì)胞癌患者的小鼠人源性組織異種移植(patient-derivedxenografts,PDX)模型[9],研究表明,MCT的惡性轉(zhuǎn)化可能與基因突變有關(guān),包括TP53,PIK3CA,CDKN2A[10],MET等[11]。該病缺乏特殊癥狀或體征,常見臨床癥狀包括腹部腫塊,腹脹和下腹痛,其他輕微癥狀包括排尿困難,腰痛和體重減輕等[12]。當(dāng)腫瘤侵襲明顯或出現(xiàn)蒂扭轉(zhuǎn)時(shí)可出現(xiàn)急腹癥[13]。本例中是腫瘤自發(fā)性破裂引起繼發(fā)性腹膜炎,另外也有報(bào)道腫瘤穿破腸管形成腸瘺,可表現(xiàn)為糞便中有毛發(fā)等囊內(nèi)容物出現(xiàn)[14]。

早期MCT的惡性識(shí)別比較困難,主要依賴于影像學(xué)檢查包括超聲,CT和MRI,腫瘤標(biāo)志物如CA125,CA199,SCCAg等可輔助診斷,確診依賴于病理檢查,同時(shí)應(yīng)該輔以免疫組化,避免誤診。Rajendran等[15]報(bào)道了一類MCT因具有“浸潤(rùn)性”外觀的支氣管樣結(jié)構(gòu)可能被誤診為惡性轉(zhuǎn)變,提出通過(guò)TTF1和Napsin A免疫組化可以確認(rèn)細(xì)胞譜系進(jìn)行鑒別診斷的方法。本例患者部分腫瘤細(xì)胞呈肉瘤樣改變,但免疫組化CKpan(2+)提示其仍為上皮來(lái)源的鱗癌。Tamura等[16]研究發(fā)現(xiàn)54%(13/24)的MCT-SCC表達(dá)XCL1,其因此提出XCL1可能是診斷MCT惡性轉(zhuǎn)化為SCC的新型生物標(biāo)志物。一項(xiàng)關(guān)于PDX模型的小鼠microRNA的研究表明,MCT-SCC中miR-151a-3p和miR-378a-3p明顯上調(diào),miR-26a-5p和miR-99a-5p明顯下調(diào)[17]。它們能否成為新的生物標(biāo)志物還需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。臨床研究MCT惡變報(bào)道的高危因素包括絕經(jīng)婦女,盆腔包塊病程較長(zhǎng),腫瘤直徑超過(guò)10 cm等,腫瘤直徑超過(guò)15 cm提示腫瘤侵襲可能性更大[18]。Chiang等[19]研究認(rèn)為高危型HPV感染可能是誘導(dǎo)MCT-SCC產(chǎn)生的原因之一。Shi等[20]也報(bào)道了1例HPV16陽(yáng)性的MCT-SCC患者。但Cooke等[10]將25例MCT-SCC納入研究,發(fā)現(xiàn)所有患者均為HPV陰性。未見HPV感染與其他類型畸胎瘤惡變相關(guān)性的報(bào)道。本例患者術(shù)前HPV和TCT檢查均正常,目前因MCT-SCC與HPV相關(guān)性的臨床研究資料較少,尚不能證明兩者之間的相關(guān)性。

成熟型畸胎瘤惡變相關(guān)卵巢癌的治療主要為手術(shù)治療,無(wú)生育要求患者行全子宮,雙附件,大網(wǎng)膜,盆腔淋巴結(jié)切除等分期手術(shù)或減瘤手術(shù),對(duì)于年輕的Ⅰ期患者可行保留生育功能的手術(shù)[21]。有研究認(rèn)為MCT主要通過(guò)直接浸潤(rùn)和盆腹腔播散種植轉(zhuǎn)移,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移非常少見[22]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示淋巴結(jié)清掃術(shù)不會(huì)影響總生存期,但仍然推薦進(jìn)行淋巴結(jié)清掃[21]。有文獻(xiàn)報(bào)道,MCT-SCC出現(xiàn)淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移,比如腹部主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而盆腔淋巴結(jié)為陰性[20]。因此,應(yīng)注意識(shí)別卵巢成熟畸胎瘤SCC患者早期主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[20]。鑒于該疾病罕見且各惡變類型不同,術(shù)后輔助治療尚未有統(tǒng)一方案。目前相關(guān)病案報(bào)道仍以鉑類為主的聯(lián)合化療方案應(yīng)用最多,包括紫杉醇/卡鉑聯(lián)合化療,博來(lái)霉素/依托泊苷/卡鉑聯(lián)合化療等,且研究結(jié)果證實(shí),與其他藥物相比,鉑類化療與更好的預(yù)后相關(guān)。一般文獻(xiàn)報(bào)道,放療及放化療不能提高生存率[21]。但在1例無(wú)法進(jìn)行二次手術(shù)并且化療耐藥的復(fù)發(fā)患者中,碳離子放療取得了長(zhǎng)期無(wú)瘤生存的效果[23]。有研究采用腹腔內(nèi)熱灌注化療以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[24]。另外,近年來(lái)腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor,ICIs)逐漸興起,現(xiàn)已有4例復(fù)發(fā)性MCT-SCC中應(yīng)用PD-L1抑制劑(帕博利珠單抗[25],納武利尤單抗[26],信替利單抗[27],卡瑞珠單抗[28])顯示出良好效果。

MCT患者的預(yù)后與腫瘤大小,腫瘤標(biāo)志物,病理類型及臨床分期有關(guān)[29]。在一項(xiàng)迄今為止最大MCT-SCC病例的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,435例患者中,Ⅰ期診斷的患者的5年總生存率為85.8%,Ⅱ期,Ⅲ期和Ⅳ期診斷的患者的生存率降低,分別為39.1%,26.2%和0[21]。本例患者術(shù)前感染征象明顯,血紅蛋白進(jìn)行性下降,消耗明顯。開腹探查后見腫瘤破潰侵及大網(wǎng)膜,感染致彌漫性腹膜炎,探查發(fā)現(xiàn)腫瘤未廣泛轉(zhuǎn)移,術(shù)中減瘤滿意,術(shù)后以含鉑類藥物方案輔助化療后預(yù)后良好。

綜上,成熟型卵巢畸胎瘤惡變率低,但絕經(jīng)婦女中往往惡變常見,因此即使良性卵巢成熟型畸胎瘤的圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)期患者也應(yīng)積極手術(shù),對(duì)于腫物體積較大的患者更應(yīng)考慮其惡變的風(fēng)險(xiǎn),術(shù)前結(jié)合MRI及血清腫瘤標(biāo)志物充分評(píng)估。如果手術(shù)者腔鏡技術(shù)不能滿足腫瘤手術(shù)要求,應(yīng)行開放性手術(shù),避免術(shù)中瘤體破裂引起腫瘤細(xì)胞播散風(fēng)險(xiǎn)[30]。對(duì)于出現(xiàn)急腹癥的患者應(yīng)盡快手術(shù),腫瘤破裂引起的彌漫性腹膜炎會(huì)使得手術(shù)難度增加,術(shù)前、術(shù)中應(yīng)充分評(píng)估腫瘤是否破裂及轉(zhuǎn)移。術(shù)后治療多根據(jù)腫瘤病理類型及手術(shù)分期制定個(gè)體化的輔助治療方式,目前臨床資料尚少,還需更多的臨床實(shí)踐來(lái)探索和完善綜合治療方案,以進(jìn)一步提高患者預(yù)后及生存期。