帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌的療效及對腫瘤標志物及胃腸道反應的影響

江恕, 李承慧, 謝黎黎, 王愛娟

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤。非小細胞肺癌(non small-cell lung cancer,NSCLC)是肺癌的主要類型,約占肺癌的85%[1-2]。多數(shù)NSCLC在確診時已發(fā)展為中晚期,無法行根治術,且多發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移,繼續(xù)行化療通常難以改善患者預后[3]。近年來,免疫治療逐漸成為腫瘤研究熱點,解除免疫逃逸為改善腫瘤預后提供了新的希望。免疫抑制性分子程序性死亡受體1/配體1(programmed death 1/programmed death molecule ligand 1,PD-1/PD-L1)通路是腫瘤細胞免疫逃逸的主要機制之一,PD-L1通過結(jié)合T細胞表面的PD-1抑制T細胞對腫瘤的殺傷力[4]。隨著對PD-1/PD-L1通路研究的持續(xù)深入,針對該通路的治療性抗體也逐漸應用于臨床,在前列腺癌、皮膚癌中的療效良好[5-6]。關于PD-1/PD-L1免疫治療引發(fā)的胃腸道反應的研究較少,帕博利珠單抗是在2018年7月25日由中國食品藥品監(jiān)督管理總局批準的PD-1抑制劑。本研究選取82例晚期NSCLC患者,觀察帕博利珠單抗聯(lián)合化療對其臨床療效、腫瘤標志物及胃腸道反應的影響。報道如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選取2019年6月至2021年10月安徽醫(yī)科大學安慶醫(yī)學中心/安慶市立醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者82例,與患者談話后,尊患者的選擇,分為化療組、聯(lián)合組,各41例?；熃M男25例,女16例;年齡45～76歲,平均(62.57±7.39)歲;體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)20.81～30.14 kg/m2,平均(23.07±0.42)kg/m2;TNM分期Ⅲb期10例,Ⅳ期31例;腫瘤類型鱗癌12例,腺癌29例;PD-L1陽性27例。聯(lián)合組男27例,女14例;年齡46～74歲,平均(62.34±7.21)歲;BMI 20.71～30.09 kg/m2,平均(23.11±0.39)kg/m2;TNM分期Ⅲb期12例,Ⅳ期29例;腫瘤類型鱗癌11例,腺癌30例;PD-L1陽性29例。兩組性別、年齡、BMI、TNM分期、腫瘤類型及PD-L1陽性比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準,患者及家屬自愿參與。

1.2 納入、排除標準

納入標準:①符合晚期NSCLC診斷標準,經(jīng)細胞學或病理學證實,病理學分類為腺癌;②美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評分≤2分,體能健康狀況Karnofsky評分≥70分;③治療前后影像學資料完整可用于評價療效。

排除標準:①合并肝病、腎病等器官疾病;②合并其他惡性腫瘤;③預計生存時間<3個月;④化療禁忌癥者;⑤需服用≥10 mg/d的激素類藥物或免疫抑制藥物;⑥合并精神疾病,無法配合治療;⑦中途放棄治療。

1.3 方法

化療組采用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療?；熐?周每日口服葉酸400 μg,肌內(nèi)注射1次維生素B121 000 μg?；熐? d、化療當天及第2天口服地塞米松4 mg,2次/d。治療中根據(jù)病情輔助采用粒細胞集落刺激因子、抗感染及止吐等對癥支持治療方式。第1天,培美曲塞(南京先聲東元制藥有限公司;國藥準字H20133216)500 mg/m2,靜脈滴注;第1～5天,順鉑(江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司;國藥準字H20010743)20 mg/m2,靜脈滴注。1個療程為21 d,共6個療程。

聯(lián)合組在化療組基礎上聯(lián)用帕博利珠單抗治療?；煹?天靜脈滴注帕博利珠單抗(Merck Sharp &Dohme Corp.,a subsidiary of Merck &Co生產(chǎn),批準文號:S20180019)200 mg。兩組均治療至出現(xiàn)疾病進展或產(chǎn)生不可接受的毒性反應。

1.4 研究指標

1.4.1 臨床療效 治療2個療程后根據(jù)RECIST 1.1實體腫瘤療評價標準評估化療效果[7]。完全緩解:靶病灶均消失,靶結(jié)節(jié)及非靶結(jié)節(jié)均無病理意義(短徑<10 mm);部分緩解:可測量靶病灶直徑總和縮小程度超過30%;進展:可測量靶病灶直徑總和增大超過20%,或出現(xiàn)任一可測量新病灶;穩(wěn)定:病灶縮小未達到部分緩解標準,增大未達到進展標準?？傆行?(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.4.2 腫瘤標志物 采集患者空腹靜脈血5 ml,低溫離心15 min(3 000 r/min,r=8 cm),取上清,采用化學發(fā)光免疫分析法檢測血清癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、鱗狀細胞癌相關抗原(squamous cell carcinoma-antigen,SCC-Ag)、細胞角蛋白19血清片段21-1(cytokeratin 19 fragments antigen 21-1,CYFRA21-1)水平,試劑盒購自四川邁克生物科技股份有限公司。

1.4.3 胃腸道反應 根據(jù)美國國立癌癥研究所指定的通用毒性標準(national cancer institute common toxicity events,NCI-CTC)進行評價惡心、嘔吐及食欲降低等胃腸道反應嚴重程度[8]。

1.4.4 隨訪 隨訪至2022年10月,統(tǒng)計患者生存情況。

1.5 統(tǒng)計學檢驗

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

與化療組比較,聯(lián)合組臨床總有效率升高(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標志物比較

治療前,化療組、聯(lián)合組血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后組內(nèi)比較,化療組、聯(lián)合組血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平均降低,組間比較,聯(lián)合組血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平低于化療組(P<0.05)。見表2。

2.3 兩組患者胃腸道反應比較

化療組、聯(lián)合組胃腸道反應發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者胃腸道反應發(fā)生率比較[n(%)]

2.4 兩組患者隨訪結(jié)果

隨訪至2022年10月,化療組的中位生存時間為8個月(95%CI:6.416～9.584),聯(lián)合組的中位生存時間為12個月。Log-rank檢驗顯示,兩組生存率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=20.606,P<0.001)。見圖1。

圖1 兩組患者生存率的Kaplan-Meier曲線比較

3 討論

細胞免疫治療已成為晚期NSCLC重要治療方案之一,通過激活自身免疫系統(tǒng)提升免疫內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定狀態(tài),改善遠期抗癌效果,PD-1/PD-L1免疫治療是主要方案之一[9]。基礎動物實驗表明,在治療晚期腫瘤時應用免疫逃逸相關通路抑制劑獲取了較為滿意的效果[10]。PD-1屬于Ⅰ型跨膜蛋白,主要表達于活化的免疫細胞上,PD-L1是其主要配體,PD-1與PD-L1結(jié)合后可導致信號級聯(lián)反應,促進激活的T細胞凋亡,以達到免疫耐受的目的[11]。腫瘤的發(fā)生實質(zhì)是細胞突變所致,免疫系統(tǒng)可識別腫瘤特異性抗原并激活T細胞介導的免疫反應。腫瘤細胞上調(diào)PD-1水平,與PD-L1結(jié)合是腫瘤細胞免疫逃逸的重要機制。

CEA屬細胞黏附分子免疫球蛋白超家族同型黏附分析,在評估肺癌預后時具有較高效能[12]。SCC-Ag是一種自腫瘤相關抗原TA4中提取的糖蛋白片段,表達于食管、肺及腎等上皮細胞癌胞質(zhì)中,是高特異度標志物,可有效監(jiān)測臨床療效[13]。CYFRA21-1是分布于肺泡、支氣管樹等上皮細胞胞質(zhì)中的細胞角蛋白片段,在來源于上皮組織的腫瘤如肺癌中表達明顯升高。本研究結(jié)果顯示,聯(lián)合組臨床總有效率高于化療組,血清CEA、SCC-Ag、CYFRA21-1水平低于化療組,且隨訪結(jié)果優(yōu)于化療組,提示在化療基礎上聯(lián)合帕博利珠單抗可有效改善近期療效、降低腫瘤標志物水平,并延長患者生存期。帕博利珠單抗是一種人免疫球蛋白G4單克隆抗體,其作為PD-1/PD-L1抑制劑可阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合,調(diào)節(jié)機體免疫應答,恢復抗腫瘤T細胞應答能力,增強其抗腫瘤活性,從而提升患者免疫系統(tǒng)功能。Winer等[14]進行的一項關于帕博利珠單抗治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的隨機、開放、3期臨床試驗中,帕博利珠單抗的中位總生存期為10.7個月,表現(xiàn)出良好的抗癌活性。類似結(jié)果在Fradet等[15]關于晚期尿路上皮癌、關業(yè)蘭等[16]關于PD-L1陽性的經(jīng)治晚期非小細胞肺癌的臨床試驗中,帕博利珠單抗也顯示出較好的療效。

研究顯示,50%的患者發(fā)生帕博利珠單抗相關不良反應,其中以消化系統(tǒng)不良反應嘔吐、食欲下降等最為常見,但3～4級發(fā)生率僅為10%[17]。本研究結(jié)果與其相似,兩組胃腸道不良反應情況,差異無統(tǒng)計學意義,提示帕博利珠單抗并不會增加患者胃腸道反應。

綜上所述,帕博利珠單抗聯(lián)合化療可改善晚期NSCLC近期療效,降低腫瘤標志物水平,延長生存期,且不會明顯增加胃腸道反應。