心臟磁共振特征追蹤技術(shù)可評估心肌淀粉樣變性患者的心臟功能

崔佳寧，李潤霞，劉學謙，趙亞男，張興華，劉清波，李濤

1中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心放射科，北京 100853；2榆林市中醫(yī)醫(yī)院核磁共振室，陜西榆林 719000；3秦皇島市工人醫(yī)院影像科，河北秦皇島 066200

心肌淀粉樣變性（CA）是由淀粉樣蛋白纖維在心肌組織中聚集引起的一種限制性疾?。?］，15%～30%的多發(fā)性骨髓瘤患者可以發(fā)展為L-輕鏈（AL）心肌淀粉樣變性［2］。但是CA與肥厚性心肌?。℉CM）均可表現(xiàn)為左心室心肌肥厚，使得臨床對于兩者的鑒別診斷較為困難。所以及早確診CA并且精準評估心功能對于患者來說是非常重要的，因為心臟受累的范圍和嚴重程度是決定患者預(yù)后的重要指標［3］。心臟磁共振（CMR）對比劑延遲強化（LGE)成像在CA患者的診斷和預(yù)后評估中具有重要價值［4］，但是不典型的延遲強化方式及腎功能不全患者一定程度上限制了LGE的應(yīng)用。最近，通過心臟磁共振特征跟蹤技術(shù)（CMR-FT)得到的左心室應(yīng)變及應(yīng)變率已經(jīng)發(fā)展成為一種評估心肌功能的敏感指標。該技術(shù)具有空間分辨率高、無需額外序列、易于后處理等優(yōu)點［5,6］。目前已經(jīng)有采用CMR-FT評估CA患者的心肌功能，并且將其與HCM患者比較的相關(guān)研究［7,8］，其研究結(jié)果表明CA組的整體以及基底段應(yīng)變低于HCM組。

但是目前缺乏采用CMR-FT評估的心肌應(yīng)變率與CA患者全因死亡率之間關(guān)系的相關(guān)研究。本研究旨在用左心室應(yīng)變及應(yīng)變率來定量分析CA及HCM患者的心肌功能的差異，并且評估其對CA患者的預(yù)后價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象及分組

本研究回顧性收集2013年3月～2021年6月在我院接受CMR檢查的患者，包括31例CA患者，男20例、女11例，年齡20～71（54±11）歲，所有CA患者均經(jīng)心外組織活檢（腹部脂肪28例、胸部脂肪1例、腎臟穿刺2例）并經(jīng)剛果紅染色和血清免疫組織化學檢查證實其存在系統(tǒng)性淀粉樣變性；在我院數(shù)據(jù)庫中隨機選取年齡和性別相匹配的31例HCM患者，男22例、女9例，年齡28～72（55±12）歲；同期31名無器質(zhì)性及功能性心臟病的健康人作為正常對照（NC），男20例、女11例，年齡34～80（54±11）歲。所有患者CMR檢查前均簽署知情同意書。CA組納入標準：CMR提示CA且經(jīng)心臟以外臟器（多為腹壁脂肪）活檢證實為系統(tǒng)性淀粉樣變性的患者［9］。排除標準：肥厚性心肌病、冠心病及繼發(fā)性心肌肥厚（高血壓、腎臟疾病等）。HCM組納入標準：非對稱的左心室壁厚度≥15 mm，或有明確家族史者厚度≥13 mm［10］。排除標準：其他心臟疾病以及高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病造成的左心室室壁增厚。NC組納入標準：同期CMR心臟形態(tài)及功能表現(xiàn)正常。排除標準：臨床檢查患有器質(zhì)性心臟病。與此同時還通過回顧性搜索本院的電子病歷系統(tǒng)，整理收集了CA患者在住院時檢測的肌鈣蛋白含量。

1.2 心臟MR檢查方法

所有研究對象均在1.5T 磁共振掃描儀（Multiva,Philips Medical Systems，荷蘭）上進行CMR 掃描。應(yīng)用8通道表面相控陣線圈，心電觸發(fā)及回顧性心電門控對患者進行掃描。掃描序列：（1）電影序列：采用平衡穩(wěn)態(tài)自由進動序列（bSSFP）覆蓋整個左心室，采集短軸和長軸兩腔心、三腔心、四腔心電影圖像。短軸位共采集8～12層。電影序列的成像參數(shù)包括TR/TE 3.7/1.8 ms、平面內(nèi)分辨率1.4 mm×1.4 mm、翻轉(zhuǎn)角60°和層厚8 mm；（2）對比延遲增強掃描：在給予0.1 mmol/kg造影劑10～15 min后，使用相位敏感反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（PSIR）收集LGE圖像，LGE序列的成像參數(shù)包括TR/TE 6.2/3 ms、平面內(nèi)分辨率1.6 mm×1.6 mm、翻轉(zhuǎn)角25°和層厚8 mm。

1.3 心臟MR圖像分析

所有圖像首先由一位對患者臨床資料不知情的經(jīng)驗豐富的醫(yī)師使用后處理軟件（cvi42 v5.3,Circle Cardiovascular Imaging，加拿大卡爾加里）進行離線分析。在電影短軸序列，通過軟件人工智能（AI）功能于舒張末期和收縮末期自動勾勒左心室心內(nèi)膜和心外膜輪廓。如果輪廓線運動偏離真實心肌運動，則手動調(diào)整輪廓。乳頭肌和肌小梁被納入左心室腔。左心室特征參數(shù)包括左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮期心肌質(zhì)量（LVSMM）、左心室舒張期心肌質(zhì)量（LVDMM）、左心室射血分數(shù)（LVEF）、心輸出量（CO）。通過自動CMR-FT 后處理方法于電影序列分析左心室應(yīng)變及應(yīng)變率。首先，在連續(xù)短軸層面追蹤左心室收縮末期和舒張末期的心外膜和心內(nèi)膜輪廓，并確定右心室插入點。然后，在長軸層面定義二尖瓣環(huán)和左心室心尖，以允許左心室的自動分割。最后獲得整體和各水平（基底部、中間部及心尖部）徑向、周向和縱向應(yīng)變及應(yīng)變率（圖1）。應(yīng)變是指物體在外力作用下變形的能力，心肌應(yīng)變被定義為指定時間內(nèi)心臟節(jié)段從原始形狀（L0，通常指舒張末期）延展到最大長度（L，通常指收縮末期）的變形程度，并且以百分數(shù)表示［11］。計算公式如下：應(yīng)變=（L-L0）/L0。應(yīng)變率是指心肌組織在單位時間內(nèi)的變形速度，表示為心動周期每個期相的應(yīng)變曲線的斜率，計算的公式如下；應(yīng)變率（目前期相）=（應(yīng)變（下一期相）-應(yīng)變（目前期相））（/觸發(fā)時間（下一期相）-觸發(fā)時間（目前期相））。兩者分別反映了心肌形變的程度和速度。收縮期峰值應(yīng)變率是指心動周期的收縮期中所有期相應(yīng)變率的最大絕對值。舒張期峰值應(yīng)變率是指心動周期的舒張期中所有期相應(yīng)變率的最大絕對值。

圖1 心臟磁共振應(yīng)變分析Fig.1 Cardiac magnetic resonance strain analysis.A:Short-axis image of the left ventricle.B:Four-chamber of the left ventricle Long-axis image.C:Two-chamber of the left ventricle long-axis image.D:Radial strain profiles of the left ventricle at the basal,middle and apical levels.E:Circumferential strain profiles of the left ventricle at the basal,middle and apical levels.F:Longitudinal strain profiles of the left ventricle at the basal,middle and apical levels.

1.4 臨床隨訪

主要結(jié)果被定義為全因死亡，主要通過查閱醫(yī)院記錄或給患者及其家人打電話的方式獲得。隨訪于2022年6月31日結(jié)束。隨訪時間的中位數(shù)為27個月。發(fā)生事件的時間定義為從CMR成像到死亡的時間。

1.5 觀察者內(nèi)及觀察者間一致性

通過組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）評估了隨機選取的10名淀粉樣變性患者心臟磁共振主要參數(shù)的觀察者內(nèi)和觀察者間的一致性。兩名獨立的對患者臨床資料不知情的醫(yī)師對同一組圖像進行了觀察者間一致性分析。同一名對患者臨床資料不知情的醫(yī)師于14 d前后對同一組圖像進行重復(fù)測量，評估了觀察者內(nèi)一致性。

1.6 統(tǒng)計學分析

采用統(tǒng)計學軟件SPSS26.0分析本研究數(shù)據(jù)。對所有的測量數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的均采用均數(shù)±標準差表示，不符合的用中位數(shù)（四分位間距）表示。3組間的比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗。CA組的生存分析采用單變量和多變量COX回歸分析。單變量分析中P＜0.05的所有變量均納入多變量COX回歸分析中，以揭示全因死亡的預(yù)測因素。P＜0.05時認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 3組基本參數(shù)比較

3組的CMR基本參數(shù)的結(jié)果見表1。3組患者的LVESV、LVSMM、LVDMM、LVEF及CO的差異均有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。進一步兩兩比較顯示，CA 組LVEF 及CO 均低于HCM 組（P均＜0.05）。CA 組的LVESV，LVSMM及LVDMM均明顯大于NC組，CA組的LVEF小于NC組（P均＜0.05）。HCM組的LVSMM、LVDMM及CO大于NC組（P均＜0.05）。CA組患者的肌鈣蛋白平均值為0.11 ng/mL。

表1 3組基本CMR參數(shù)比較Tab.1 Comparison of basic CMR parameters among the 3 groups(n=31)

2.2 3組間左心室應(yīng)變比較

2.2.1 3組左心室整體應(yīng)變比較 除了周向舒張期峰值應(yīng)變率，3組整體的徑向、周向和縱向應(yīng)變及應(yīng)變率的差異均有統(tǒng)計學意義（表2）。進一步兩兩比較顯示，CA組患者3個方向應(yīng)變明顯低于HCM組（P均＜0.05）。除了周向舒張期峰值應(yīng)變率，CA組患者3個方向應(yīng)變及應(yīng)變率均明顯小于NC組（P均＜0.05）。HCM患者縱向應(yīng)變及應(yīng)變率均明顯小于NC組（P均＜0.05）。

表2 3組左心室整體應(yīng)變比較Tab.2 Comparison of global left ventricular strain among the 3 groups(n=31)

2.2.2 3組左心室各水平應(yīng)變比較

2.2.2.1 3組左心室基底部應(yīng)變比較 3組基底部的徑向、周向和縱向應(yīng)變及應(yīng)變率的差異均有統(tǒng)計學意義（表3）。進一步兩兩比較顯示，除了周向及縱向舒張期峰值應(yīng)變率，CA組患者3個方向應(yīng)變及應(yīng)變率均明顯低于HCM組（P均＜0.05）。除了縱向收縮期峰值應(yīng)變率，CA組患者3個方向應(yīng)變及應(yīng)變率均明顯小于NC組（P均＜0.05）。HCM患者基底部周向及縱向應(yīng)變和3個方向舒張期峰值應(yīng)變率均明顯小于NC組（P均＜0.05）。

表3 3組左心室基底部應(yīng)變比較Tab.3 Comparison of basal left ventricular strain among the 3 groups(n=31)

2.2.2.2 3組左心室中間部應(yīng)變比較 3組中間部的3個方向應(yīng)變和縱向應(yīng)變率的差異有統(tǒng)計學意義（表4）。進一步兩兩比較顯示，CA 患者3 個方向應(yīng)變明顯低于HCM組（P均＜0.05）。CA患者3個方向的應(yīng)變和縱向應(yīng)變率均明顯小于NC組（P均＜0.05）。HCM患者縱向應(yīng)變及應(yīng)變率均明顯小于NC組（P均＜0.05）。

表4 3組左心室中間部應(yīng)變比較Tab.4 Comparison of middle left ventricular strain among the 3 groups(n=31)

2.2.2.3 3組左心室心尖部應(yīng)變比較 3組心尖部的3個方向應(yīng)變的差異有統(tǒng)計學意義，但是應(yīng)變率的差異沒有達到統(tǒng)計學意義（表5）。進一步兩兩比較顯示，CA患者徑向及周向應(yīng)變明顯低于HCM組（P均＜0.05）。CA患者3 個方向的應(yīng)變均明顯小于NC 組（P均＜0.05）。HCM患者縱向應(yīng)變明顯小于NC組（P＜0.05）。

表5 3組左心室心尖部應(yīng)變比較Tab.5 Comparison of apical left ventricular strain among the 3 groups(n=31)

2.3 CA患者死亡的預(yù)測因子

在平均27個月的隨訪期間，31名CA患者中15名（48%）死亡。CA患者的臨床和CMR參數(shù)的單變量和多變量COX回歸分析見表6。在單變量分析中，肌鈣蛋白，整體周向、中間部徑向及周向和心尖部的周向舒張期峰值應(yīng)變率是CA 患者全因死亡的單變量預(yù)測因素。通過多變量逐步COX 分析，只有肌鈣蛋白（HR=1.05,95%CI:1.01-1.10,P=0.017）和中間部周向舒張期峰值應(yīng)變率（HR=6.87,95%CI:1.52-31.06,P=0.012）是CA患者死亡的強預(yù)測因素。

表6 用COX比例危險回歸分析CA患者的死亡預(yù)測因素Tab.6 COX proportional hazard regression analysis of the predictors of mortality in patients with CA

2.4 觀察者內(nèi)及觀察者間一致性分析

在整體和各水平的徑向、周向和縱向舒張期峰值應(yīng)變率的一致性分析中，觀察者內(nèi)及觀察者間具有較高的一致性（表7）。

表7 舒張期峰值應(yīng)變率的觀察者內(nèi)及觀察者間一致性分析Tab.7 Intra-and inter-observer agreement analysis of peak diastolic strain rates

3 討論

本研究通過CMR-FT技術(shù)證實CA組患者整體和各水平的應(yīng)變低于HCM及NC組，而且CA組患者心尖部心功能的受損程度低于基底部及中間部。進一步研究發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白和中間部周向舒張期峰值應(yīng)變率是CA組患者全因死亡的獨立預(yù)測因子。

左心功能不全是淀粉樣變性患者預(yù)后不良的強烈預(yù)測因素，所以早期發(fā)現(xiàn)這些患者的心功能異常至關(guān)重要。本研究引進了CMR-FT這一通過在電影序列中追蹤心內(nèi)膜和心外膜每個體素位點運動軌跡得到心肌的應(yīng)變及應(yīng)變率的新型后處理技術(shù)，在不需要額外掃描序列的情況下直接分析心肌整體和局部的收縮及舒張功能［12］。本研究發(fā)現(xiàn)CA組患者3個方向整體及各水平的應(yīng)變均明顯低于NC組，HCM組患者整體及各水平的縱向應(yīng)變均明顯低于NC組，表明CA和HCM組患者的心肌功能都有一定程度降低。除了心尖部縱向應(yīng)變，CA組患者整體及各水平應(yīng)變明顯低于HCM組，表明CA組心功能的受損程度大于HCM。HCM組LVEF與NC組接近，但是應(yīng)變與NC組有明顯差異，提示LVEF對早期心功能改變的評估不敏感。

本研究發(fā)現(xiàn)CA組基底部3個方向的應(yīng)變率均明顯低于NC組，但是隨著基底部到心尖部的變化，兩組間具有顯著性差異的應(yīng)變率參數(shù)個數(shù)逐漸減少，提示CA組心肌功能受損的嚴重程度由基底部到心尖部逐漸減輕。研究表明淀粉樣蛋白較早沉積于基底部及中間部，且延遲強化位置主要位于基底部［13］。除此之外，有學者發(fā)現(xiàn)CA患者基底部和中間部的左心室壁厚度大于心尖部，提示基底部淀粉樣變性蛋白沉積相對較多［14］。這些研究結(jié)果都有助于解釋CA組患者的基底部的應(yīng)變率較心尖部差。

對于臨床而言，CA患者的預(yù)后往往是最關(guān)注的問題。一些研究表明，透壁性延遲強化和較差徑向及周向應(yīng)變是CA患者預(yù)后不良的標志［3,4,15］。但是目前關(guān)于評估應(yīng)變率對CA患者預(yù)后價值的研究較少。本研究在調(diào)整了臨床及影像變量后的多變量分析中發(fā)現(xiàn)只有肌鈣蛋白和中間部周向舒張期峰值應(yīng)變率對CA 患者的死亡有獨立的預(yù)測價值。舒張期峰值應(yīng)變率是體現(xiàn)心肌變形速率變化的參數(shù)，可以直接反映心臟的舒張功能不全［16］，而且在觀察者內(nèi)和觀察者間具有較好的一致性［17］。關(guān)于周向舒張期峰值應(yīng)變率對CA患者死亡有獨立預(yù)測價值這一結(jié)果，有研究表明心肌的心內(nèi)膜下纖維收縮導(dǎo)致縱向縮短，而心外膜下纖維收縮導(dǎo)致周向縮短，兩者都導(dǎo)致徑向增厚［18］，而淀粉樣蛋白往往從心內(nèi)膜向心外膜浸潤［19］，所以周向應(yīng)變率發(fā)生異常往往代表著心肌全層的累及，從而預(yù)示著較差的預(yù)后。

本研究的主要局限性：（1）本文的患者缺乏心內(nèi)膜心肌活檢，心內(nèi)膜心肌活檢是診斷心肌淀粉樣變性的金標準，但由于其侵入性而無法廣泛使用。但是心臟磁共振檢查提示心肌淀粉樣變性且心外組織活檢提示剛果紅染色陽性同樣可以確診心肌淀粉樣變性，而且這種方法已經(jīng)達成共識［20］；（2）本研究的樣本量較少；（3）缺少對CA患者的質(zhì)譜分析，所以無法研究CA的不同亞型之間CMR參數(shù)的差異。

綜上所述，基于電影序列的CMR-FT獲得的應(yīng)變及應(yīng)變率參數(shù)是一種新的無創(chuàng)性成像標志物，用于評估心肌淀粉樣變性的心功能損傷程度以及與肥厚性心肌病患者心功能的差異，并可能為心肌淀粉樣變性患者的全因死亡提供獨立的預(yù)測信息。