右美托咪定不能降低腹腔鏡下根治性腎切除術(shù)后急性和慢性腎臟病的發(fā)病率：基于傾向性評分匹配法

蘇雨薇，孫聞，王迪，董鈺妍，丁瑩，徐龍河，劉永哲

1中國人民解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心麻醉科，北京 100059；2山西醫(yī)科大學麻醉學院，山西太原 030001；3錦州醫(yī)科大學研究生學院，遼寧錦州 121001

腎細胞癌（RRC）發(fā)病率呈每年遞增趨勢［1］，目前其治療方法仍以手術(shù)作為首選，包括根治性腎切除術(shù)（RN）與腎部分切除術(shù)（PN）。隨著外科技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡根治性腎切除術(shù)（LRN）已逐步取代開放根治性腎切除術(shù)。因為患側(cè)腎臟切除，損傷大量腎單位，健側(cè)腎未能及時代償，所以LRN術(shù)后患者容易并發(fā)急性腎損傷（AKI），術(shù)后AKI發(fā)生率高達50%以上［2］，不僅增加圍術(shù)期死亡率、感染風險、延長住院時間、耗費醫(yī)療資源［3］，更是遠期發(fā)生慢性腎臟?。–KD）的危險因素［4］，因此，預防術(shù)后AKI對于保護患者腎功能，改善遠期預后具有重要意義。目前可通過優(yōu)化容量狀態(tài)和血流動力學、避免腎毒性藥物、控制高血糖來預防術(shù)后AKI的發(fā)生［5］，另外也有研究表明使用他汀類藥物、腎血管擴張劑［6］、一氧化氮、白細胞濾過器等可降低AKI的發(fā)生，但仍存在爭議。右美托咪定（DEX）作為一種新型的、具有高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，具有抗炎、抗氧化和抑制交感神經(jīng)活性等作用，在圍術(shù)期對心、肺、腦、腎等重要器官具有保護作用。研究表明，DEX能夠降低心臟手術(shù)后AKI發(fā)生率［7-9］以及膿毒血癥所致的AKI［3,10］，但是DEX能否改善LRN后AKI鮮見報道。本研究采用傾向性評分匹配（PSM）方法，回顧性分析探討手術(shù)中使用DEX對LRN術(shù)后AKI和CKD發(fā)生率的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對象與分組

本研究獲得解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心醫(yī)學倫理委員會批準（KY2021-023）。采用回顧性研究方法，選取2020年11月～2022年6月解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學中心泌尿外科收治的282例接受LRN的RCC患者的臨床資料，并且收集到其中51例患者術(shù)后3月～1年的血肌酐（sCr）。根據(jù)術(shù)中是否使用DEX分為右美托咪定組（D組）和對照組（C組）。納入標準：行腹腔鏡下單側(cè)腎癌根治術(shù)；年齡＞18歲；ASA 分級為I～Ⅲ級；術(shù)前肝腎功能正常。排除標準：嚴重心肺腦疾?。晃s腎；術(shù)前合并腎功能不全；具有腎臟手術(shù)史；腹腔鏡轉(zhuǎn)開放；術(shù)中出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥患者；病例資料不完整者。為了減少回顧性研究所帶來的選擇偏倚，采用SPSS 27.0軟件進行PSM分析，以是否使用DEX為因變量，以年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、美國麻醉醫(yī)師協(xié)會（ASA）分級、高血壓、糖尿病、心血管疾病、晶體液入量、膠體液入量、手術(shù)時間、出血量、術(shù)前sCr、腎小球濾過率（eGFR）、β2微球蛋白（β2-MG）、胱抑素（CysC）、血紅蛋白（Hb）、C反應蛋白（CRP）、尿蛋白為自變量，通過logistic回歸估計傾向性評分值，采用1∶1最近鄰居匹配法進行匹配，卡鉗值為0.02，最終每組納入99例。

1.2 麻醉方法

所有患者術(shù)前常規(guī)禁飲食。入室后常規(guī)監(jiān)測心電圖、心率、血壓和脈搏氧飽和度，建立靜脈通路，局麻下行橈動脈穿刺監(jiān)測動脈壓。麻醉方式采用靜吸復合麻醉。開放靜脈后，輸入平衡液。麻醉誘導:依次靜脈注射咪達唑侖0.06 mg/kg，丙泊酚1.5 mg/kg，舒芬太尼0.5 μg/kg，苯磺順阿曲庫銨0.15 mg/kg。麻醉誘導后在可視喉鏡下行氣管內(nèi)插管機械通氣，氣管插管成功后機控呼吸，吸入氧濃度50%～70%，新鮮氣體流量2 L/min，維持潮氣量為6～8 mL/kg，頻率12～20次/min，吸呼比1∶2，調(diào)節(jié)呼吸參數(shù)保證呼氣末CO2濃度在35～45 mmHg。術(shù)中維持采用吸入七氟醚1%～2%，丙泊酚4～12 mg/kg/h，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/kg/min，間斷靜脈注射舒芬太尼和苯磺順阿曲庫銨，調(diào)整麻醉藥物用量。DEX 的使用由主治麻醉醫(yī)生自行決定，通常在15 min內(nèi)負荷劑量為0.5～1.0 μg/kg后術(shù)中以0.2～0.4 μg/kg/h持續(xù)輸注至術(shù)畢前0.5 h。

1.3 數(shù)據(jù)收集

收集符合入選標準患者的各項自變量臨床資料。術(shù)后AKI診斷標準及分期根據(jù)KDIGO指南診斷標準，該標準由術(shù)后7 d內(nèi)sCr水平的最大變化值決定（I期：1.5～1.9，II期：2～2.9，III期：比基線增加3倍以上），術(shù)前最近的一次的sCr水平被定義為基線值。收集患者術(shù)后3月～1年內(nèi)的eGFR值，以術(shù)前最近的一次的eGFR為基線值，當eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2）以下時診斷為CKD。其中估算eGFR通過簡化腎臟病膳食改良試驗（MDRD）公式：eGFR[mL/（min·1.73 m2）]=186 ×（sCr）-1.154×（年齡）-0.203×0.742（女性）。

1.4 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)通過SPSS 27.0軟件進行分析。對于計量資料，使用柯爾莫哥洛夫-斯米爾諾夫檢驗來評估正態(tài)性，具有正態(tài)分布的計量資料表示為均數(shù)±標準差；非正態(tài)分布用中位數(shù)（上四分位數(shù)，下四分位數(shù)）表示。比較服從正態(tài)分布的計量資料，使用兩獨立樣本t檢驗，否則，使用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以數(shù)字和百分比表示，并通過χ2檢驗和Fisher 精確檢驗進行分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 傾向性評分匹配前兩組患者臨床指標比較

本研究匹配前納入282例患者，其中C組159例，D組123例。與C組相比，D組患者術(shù)前CysC、術(shù)前Hb、術(shù)前CRP、術(shù)中晶體輸入量差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1 兩組患者匹配前臨床指標比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics between the two groups before matching

2.2 匹配后兩組患者臨床指標比較

對兩組數(shù)據(jù)進行傾向性評分匹配分析，每組最終入組99例。在兩組間不平衡的協(xié)變量經(jīng)匹配后均達到平衡（P＞0.05，表2）。

表2 傾向得分匹配后兩組患者的臨床指標比較Tab.2 Comparison of clinical characteristics between the two groups after propensity score matching

2.3 傾向性評分匹配后兩組患者圍術(shù)期臨床指標比較

兩組患者術(shù)后sCr、術(shù)后CysC、術(shù)后β2-MG、術(shù)后Hb、術(shù)后CRP、拔管時間、AKI發(fā)生率、住院時間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。D組的術(shù)中尿量明顯多于C組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表3）。

表3 傾向性評分匹配后兩組患者圍術(shù)期臨床指標比較Tab.3 Comparison of perioperative clinical characteristics between the two groups after propensity score matching

2.4 傾向性評分匹配后兩組患者各年齡組比較

將兩組患者分為3個年齡組，分別為24～44歲、45～64歲、65歲及以上，兩組各年齡組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表4）。

表4 傾向性評分匹配后兩組患者各年齡組比較Tab.4 Comparison of the incidence in different age groups between the two groups after propensity score matching

2.5 兩組患者圍術(shù)期臨床指標及CKD發(fā)生率的比較

共收集到51例患者術(shù)后3個月～1年內(nèi)sCr，其中C組25例，D組26例。兩組年齡、性別、BMI、術(shù)前eGFR、術(shù)后AKI、CKD差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表5）。

表5 兩組患者圍術(shù)期臨床指標及CKD的比較Tab.5 Comparison of perioperative clinical characteristics and CKD incidence between the two groups

2.6 術(shù)后AKI和CKD的關(guān)聯(lián)性

術(shù)后發(fā)生AKI的患者有33例，發(fā)生CKD的患者有18例，術(shù)后AKI和CKD有關(guān)聯(lián)性，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表6）。

表6 術(shù)后AKI和CKD的關(guān)聯(lián)性Tab.6 Correlation between postoperative AKI and CKD

3 討論

AKI 是LRN 術(shù)后常見的并發(fā)癥，但有關(guān)DEX 對LRN術(shù)后AKI的影響鮮有研究。本研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期使用了DEX的LRN患者在術(shù)中尿量增加。與以往臨床試驗［11］和動物試驗［12］結(jié)果相一致。DEX導致尿量增多可能的機制［13］：（1）在中樞入路中，DEX抑制分離的下丘腦室旁核和室旁大細胞神經(jīng)元釋放精氨酸加壓素（AVP）；（2）在外周途徑中，DEX直接作用于腎小管，通過干擾腎素或心鈉肽的釋放，減弱AVP對腎小管的作用；（3）其他途徑中，DEX通過咪唑啉受體作用于外周，導致集合管外部位以非AVP 依賴性方式排出鈉和游離水。一項對742例RN和PN術(shù)中平均尿量與術(shù)后AKI關(guān)聯(lián)的研究中發(fā)現(xiàn)，RN術(shù)中平均尿量與術(shù)后AKI發(fā)生率相關(guān)，且平均尿量＜1.0 mL/kg/h 被確定為根治性腎切除術(shù)后AKI 的最佳截斷值［14］。本研究中D組術(shù)中尿量明顯多于C組，但對術(shù)后AKI并無影響。

雖然sCr是臨床上常用的AKI指標，但其受到許多腎外因素影響，并不是急性腎損傷的早期敏感指標，當腎小球濾過率下降超過50%時，sCr才會出現(xiàn)升高［15］。CysC［16］、β2-MG［17］是早期腎損傷的敏感指標，可預測AKI的發(fā)生。本研究收集了患者術(shù)前的sCr、CysC、β2-MG，通過PSM以1∶1進行匹配，均衡了術(shù)前基線值，但術(shù)后兩組之間sCr、CysC、β2-MG并無統(tǒng)計學意義。Liu等［18］通過對65例腎移植患者隨機分為使用DEX組和對照組，發(fā)現(xiàn)在手術(shù)后的3個月內(nèi)，兩組在尿素、sCr、β2-MG、CysC和eGFR方面沒有發(fā)現(xiàn)差異，但對作為腎損傷生物標志物之一的腎損傷分子-1(KIM-1)，觀察到DEX組再灌注后尿液KIM-1水平明顯低于對照組。本研究為回顧性研究，需要前瞻性研究來檢測更多腎損傷生物標志物來說明DEX對早期腎損傷是否有作用。

眾多研究表明，DEX能減低心臟手術(shù)術(shù)后AKI的發(fā)生率［8］。AKI的發(fā)展與DEX呈劑量依賴性［19］。心臟手術(shù)中DEX泵注時間長，可持續(xù)到術(shù)后24 h［20］，DEX使用時間、累積劑量遠大于LRN，本研究可能DEX劑量不足以改善腎功能。在以往研究中，DEX降低AKI的機制包括抗炎、抗氧化應激、增強自噬調(diào)節(jié)、抑制細胞凋亡、利尿等作用。李紅等［21］對60例RN患者進行了一項前瞻性研究，結(jié)果顯示DEX對RN有顯著的抗炎作用，但sCr并無影響，與本研究結(jié)果一致，可能RN損傷腎單位過多，DEX作用不足以改善AKI。DEX對不同類型手術(shù)術(shù)后AKI影響可能并不相同，Moon［22］和Wu等［23］發(fā)現(xiàn)對肺癌手術(shù)和根治性前列腺切除術(shù)的患者，術(shù)中使用DEX與未使用者相比，兩組之間術(shù)后AKI無統(tǒng)計學意義。甚至有研究表明DEX可增強腎癌細胞的侵襲能力和增殖能力，DEX促進乳腺癌、肺癌和結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)移作用呈現(xiàn)劑量依賴性［24］。

AKI看似是可逆的，對腎臟一過性損傷，但大量研究證明AKI與總體長期預后不良相關(guān)，其中包括較高的死亡率和CKD發(fā)展為終末期腎臟疾病的風險［25］。本研究從282例LRN的RCC患者中，收集到51例患者術(shù)后3個月至1年的sCr值，因為患者的例數(shù)較少，且對比兩組基線資料（年齡、性別、BMI、術(shù)前eGFR、術(shù)后AKI）差異無統(tǒng)計學意義，所以不需要使用PSM 方法進行統(tǒng)計。本研究可得LRN術(shù)后AKI與CKD的發(fā)生率存在相關(guān)性，與以往研究一致，但DEX對CKD發(fā)生率無明顯影響。Li等［26］在小鼠腎缺血/再灌注模型中使用DEX，發(fā)現(xiàn)DEX可以通過激活α2腎上腺素能受體來減少炎癥反應和抑制細胞衰老，從而并改善腎纖維化，以緩和AKI到CKD的轉(zhuǎn)變。但在臨床研究中，Liu［18］發(fā)現(xiàn)DEX與腎移植術(shù)后3個月的腎功能預后變化無關(guān)；趙寧［24］發(fā)現(xiàn)DEX對RN術(shù)后5年生存率則無明顯影響。

綜上所述，DEX不能降低LRN術(shù)后AKI發(fā)生率和CKD的發(fā)生率。