有關(guān)過(guò)敏的探索與假說(shuō)

徐艷華 邵莉

過(guò)敏性疾病如今已經(jīng)成為很多國(guó)家的重要疾病之一。人們常常認(rèn)為過(guò)敏性疾病是近年才出現(xiàn)的新疾病，但早在很多世紀(jì)之前，埃及、中國(guó)、美洲土著以及古希臘和古羅馬時(shí)代的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中，就已經(jīng)提及鼻炎、哮喘、蕁麻疹、濕疹等相關(guān)疾病的類(lèi)似癥狀描述。盡管不太精準(zhǔn)，但我們可以結(jié)合當(dāng)時(shí)記載的治療信息，對(duì)可能是哪種過(guò)敏性疾病做出推論。所以，人類(lèi)對(duì)過(guò)敏性疾病的認(rèn)識(shí)，可以追溯到2000多年前。

中世紀(jì)時(shí)期具有創(chuàng)新性的醫(yī)學(xué)史料記載很少，直到文藝復(fù)興運(yùn)動(dòng)興起，出現(xiàn)了新的觀察和思考問(wèn)題的方法。到19世紀(jì)，變態(tài)反應(yīng)學(xué)取得了很多卓越成果，科學(xué)家們首次提供了詳細(xì)的病例，證明花粉能夠?qū)е虑锛窘Y(jié)膜炎和咳嗽，并提供了哮喘的經(jīng)典描述，同時(shí)也探索了病因，發(fā)現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)主要涉及肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞等免疫細(xì)胞。盡管當(dāng)時(shí)細(xì)胞機(jī)制學(xué)說(shuō)并不被廣泛認(rèn)同，但大家對(duì)于過(guò)敏反應(yīng)是臨床疾病的理解有了巨大的進(jìn)步。

神秘“反應(yīng)素”

20世紀(jì)是變態(tài)反應(yīng)學(xué)取得重大突破的時(shí)代。1906年，過(guò)敏（Allergy）這一術(shù)語(yǔ)被創(chuàng)造出來(lái)，用于描述器官遇到任何有機(jī)、有生命或無(wú)生命毒素時(shí)所產(chǎn)生的改變。特應(yīng)性（Atopy）被用來(lái)描述哮喘、花粉癥等過(guò)敏性疾病在家族里聚集出現(xiàn)的現(xiàn)象。而這種遺傳特性被認(rèn)為與一種“反應(yīng)素”存在關(guān)聯(lián)。

1966年到1967年，兩個(gè)獨(dú)立的研究小組同時(shí)發(fā)現(xiàn)了一種未知的免疫球蛋白，后來(lái)發(fā)現(xiàn)它們有相同的抗原決定因素和生物活性，被認(rèn)為是同一種物質(zhì)。1968年，世界衛(wèi)生組織免疫球蛋白參考中心在瑞士洛桑發(fā)布聲明，將其正式命名為免疫球蛋白E（IgE）。從此，神秘的“反應(yīng)素”被正式定義，同時(shí)科學(xué)家還開(kāi)發(fā)出放射免疫測(cè)定法來(lái)對(duì)其進(jìn)行量化測(cè)定。對(duì)血清中的IgE進(jìn)行定量測(cè)定并用于診斷，是開(kāi)創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)。在健康人的血液中只能發(fā)現(xiàn)少量的IgE，而I型超敏反應(yīng)患者血液中的IgE含量明顯升高，提示IgE與這種過(guò)敏反應(yīng)關(guān)系密切。

對(duì)全世界的過(guò)敏反應(yīng)專(zhuān)科醫(yī)師來(lái)說(shuō)，體外IgE抗體檢測(cè)技術(shù)的快速發(fā)展和大范圍應(yīng)用，是臨床診斷工作的一個(gè)里程碑。長(zhǎng)期以來(lái)臨床所使用的體內(nèi)激發(fā)試驗(yàn)，在特異性和安全性方面存在一些缺陷。而體外IgE抗體檢測(cè)的重大意義，在于給臨床實(shí)踐提供了可靠和安全的體外診斷手段。

免疫治療

特異性免疫治療，即俗稱(chēng)的脫敏治療，是目前唯一可以改變過(guò)敏性疾病病程的治療方法。在IgE還未被正式發(fā)現(xiàn)的1911年，免疫治療的時(shí)代就已在英國(guó)倫敦開(kāi)啟。英國(guó)醫(yī)生倫納德和約翰給患者逐漸增加梯牧草花粉提取物的注射劑量，直到患者的癥狀開(kāi)始緩解。到20世紀(jì)20年代，注射過(guò)敏原這一方法已被逐漸延伸到注射其他花粉提取物和動(dòng)物皮膚提取物，用于治療哮喘和鼻炎。

后續(xù)有眾多臨床試驗(yàn)，都證實(shí)了皮下注射過(guò)敏原的免疫治療效果，尤其是針對(duì)膜翅目昆蟲(chóng)毒液及塵螨的免疫治療。這一療法至今仍是治療過(guò)敏性疾病的有效手段。時(shí)至今日，免疫治療還在不斷進(jìn)步，尤其是標(biāo)準(zhǔn)化過(guò)敏原提取物的發(fā)展。標(biāo)準(zhǔn)化提取物的優(yōu)勢(shì)在于，在批次之間、不同制造商之間，過(guò)敏原疫苗質(zhì)量的一致性更強(qiáng)，這使得免疫治療更加安全、可靠。

“衛(wèi)生假說(shuō)”

除了不斷探索過(guò)敏性疾病的診斷技術(shù)及治療手段，過(guò)敏患者數(shù)量急劇增加的原因，也是科學(xué)家們深入研究的重要課題。目前，過(guò)敏性疾病在工業(yè)化國(guó)家更為常見(jiàn)。在發(fā)展中國(guó)家，隨著城市化和工業(yè)化的發(fā)展，發(fā)病率也在不斷上升。究其原因，“衛(wèi)生假說(shuō)”被認(rèn)為是一個(gè)突出因素。

“衛(wèi)生假說(shuō)”認(rèn)為兒童早期反復(fù)感染率降低，例如家庭成員數(shù)目逐漸減少，使家人之間相互感染的概率降低，是促使西方國(guó)家過(guò)敏性疾病逐年上升的主要原因。部分流行病學(xué)調(diào)查顯示，不易產(chǎn)生氣道敏感的人的共同特征，是在孩童時(shí)期經(jīng)歷過(guò)呼吸道（麻疹、結(jié)核菌等）或胃腸道（甲型肝炎、幽門(mén)螺桿菌等）感染，在鄉(xiāng)村長(zhǎng)大的孩子也較城市兒童更不易發(fā)展為過(guò)敏體質(zhì)。但反對(duì)該學(xué)說(shuō)的意見(jiàn)則是，盡管嬰兒期常見(jiàn)的呼吸道感染與未來(lái)過(guò)敏性疾病的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，但如果病毒感染太過(guò)嚴(yán)重，則會(huì)出現(xiàn)完全相反的情形。

于是，有人對(duì)“衛(wèi)生假說(shuō)”進(jìn)行了擴(kuò)展，提出了“生物多樣性假說(shuō)”。該假說(shuō)認(rèn)為，足夠豐富的人類(lèi)微生物組可以促進(jìn)免疫平衡，有效防止過(guò)敏和其他炎癥性疾病的發(fā)生。過(guò)敏現(xiàn)象的增加是由于人體與細(xì)菌的共生關(guān)系喪失，以及腸道、皮膚和呼吸系統(tǒng)微生物群變化所引起的生態(tài)失調(diào)導(dǎo)致的。有過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)的幼兒已被證明患有腸道菌群失調(diào)，菌群多樣性總體減少。但生物多樣性的保護(hù)作用受到質(zhì)疑，而且益生菌并不能完全預(yù)防或治療過(guò)敏性疾病。這樣來(lái)看，該學(xué)說(shuō)存在一定的局限性。

“上皮屏障假說(shuō)”

近年來(lái)，有學(xué)者針對(duì)2型炎癥性疾病提出了“上皮屏障假說(shuō)”。上皮屏障功能的障礙與人類(lèi)所暴露的環(huán)境因素密切相關(guān)。這些暴露因素包括現(xiàn)代生活中被引入的數(shù)十萬(wàn)種新的化學(xué)物質(zhì)，氣候變化所造成的氣傳過(guò)敏原在時(shí)間及空間上的重新分布，空氣污染物、煙草煙霧以及人類(lèi)生活方式、飲食習(xí)慣等的改變等。所有這些現(xiàn)代化、工業(yè)化和城市化帶來(lái)的改變，會(huì)損害上皮屏障并引發(fā)皮膚、呼吸道、泌尿生殖道及胃腸道上皮細(xì)胞的炎癥。

目前認(rèn)為，上皮細(xì)胞在維持體內(nèi)平衡中發(fā)揮著重要作用。環(huán)境因素、上皮細(xì)胞和免疫系統(tǒng)之間存在復(fù)雜的相互作用。據(jù)推測(cè)，上皮屏障的紊亂導(dǎo)致上皮滲漏，導(dǎo)致微生物（包括共生微生物和條件致病菌）失調(diào)，并轉(zhuǎn)移到上皮間室和上皮下隔室，從而誘發(fā)微炎癥。皮膚和黏膜屏障的上皮損傷導(dǎo)致組織產(chǎn)生多種2型炎癥性疾病，表現(xiàn)為特應(yīng)性皮炎、哮喘、過(guò)敏性鼻炎、慢性鼻竇炎、嗜酸性食管炎或食物過(guò)敏等，甚至患多種過(guò)敏性疾病。

精準(zhǔn)治療新時(shí)代

“衛(wèi)生假說(shuō)”的提出主要依據(jù)的是流行病學(xué)數(shù)據(jù)，但隨著我們對(duì)免疫系統(tǒng)調(diào)控機(jī)制的進(jìn)一步探索，病因?qū)W研究已深入到人類(lèi)微生物組、環(huán)境暴露因素影響、人類(lèi)基因組及表觀遺傳學(xué)等領(lǐng)域。我們對(duì)過(guò)敏性疾病進(jìn)行了不同內(nèi)型及表型的精確定義。

表型是指對(duì)患者或疾病實(shí)體的臨床描述，而內(nèi)型被定義為基于特定病理生理機(jī)制和相關(guān)臨床生物標(biāo)志物的特定疾病的亞分類(lèi)。這些概念把我們帶到了對(duì)過(guò)敏性疾病理解的最前沿，推動(dòng)了針對(duì)炎癥途徑中不同靶點(diǎn)的生物制劑的研發(fā)和探索。過(guò)敏性疾病已經(jīng)走進(jìn)精準(zhǔn)個(gè)體化治療的時(shí)代。有明確靶點(diǎn)的新型藥物推陳出新，改變了難治性過(guò)敏性疾病患者的診治狀態(tài)。