富馬酸丙酚替諾福韋對乙型肝炎病毒母嬰阻斷的作用

瑪力帕提·艾爾肯江 孫曉風(fēng)

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，烏魯木齊 830000

HBV 感染是目前突出的公共衛(wèi)生問題之一， 全球約有2.92 億HBV 慢性攜帶者[1]，是引起肝細胞癌的主要原因。 大部分慢性乙型肝炎（CHB）患者通過母嬰傳播途徑感染，在沒有任何干預(yù)的情況下，HBsAg 和HBeAg 均陽性的母親分娩嬰兒中有70%～90%會在圍產(chǎn)期感染HBV。 母嬰規(guī)范化管理是控制乙型肝炎母嬰傳播的有效措施。 對孕婦進行積極的HBsAg 檢測可預(yù)防圍產(chǎn)期傳播， 并對感染HBV 母親所分娩的嬰兒及時接種乙型肝炎疫苗和免疫球蛋白(HBIG)進行預(yù)防， 可將母嬰傳播的風(fēng)險從以往的90%降低至如今的5%～10%。 然而，這種免疫預(yù)防方法在10%的HBeAg 陽性和高病毒載量母親所分娩的新生兒中失敗[2]，可能是HBV 引起的胎盤屏障破壞和一些細胞因子(如編碼IFN-γ 和TNF-α 基因)的多態(tài)性所致[3]。 抗病毒藥物治療可用于母體的妊娠期，富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)是替諾福韋(TFV)的一種新的前體藥物，在臨床試驗中比富馬酸替諾福韋酯(TDF)的劑量更低，并且能更有效地將TFV 遞送到肝細胞[4]。 本文總結(jié)歸納TAF 作為這一特殊人群中的新選擇， 在減少HBV 垂直傳播方面的療效和安全性。

一、目前阻斷母嬰傳播的藥物

拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)和TDF 可降低慢性HBV感染和高病毒載量孕婦的母嬰傳播發(fā)生率，其中TDF 在妊娠期抗病毒治療中具有更好的耐藥性和安全性數(shù)據(jù)，因此被國內(nèi)外推薦作為首選藥物[5]。 Jia 等[6]的一項薈萃分析認為，在HBV 母嬰阻斷的療效上，TDF 可能比LDT 和LAM 更有效。然而，一項來自泰國的雙盲隨機對照試驗顯示，安慰劑對照組與TDF 組之間的HBV 母嬰傳播率差異無統(tǒng)計學(xué)意義[7]。另有研究報道，在接受過TDF 治療的HIV 感染的母親中，暴露于TDF 的嬰兒表現(xiàn)出較低的骨礦物質(zhì)含量和生長遲緩[8-9]?？紤]TDF 在胎兒血液中的濃度＞100 ng/mL，故胎兒期長期接觸TDF 可能會影響兒童腎功能和正常生長，使用TDF 的長期安全性及療效仍有待研究。

類似于TDF，TAF 是一種核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑藥物，可產(chǎn)生相同的細胞內(nèi)活性代謝物TFV。 TAF 是由羧酸酯酶1(CES1)驅(qū)動激活代謝的關(guān)鍵步驟并轉(zhuǎn)化為TFV-谷氨酸（TFVAla）， 后者在溶酶體中通過酸性水解， 水解為TFV 。 隨后，TFV 被腺苷酸激酶 (AMP 激酶) 磷酸化為替諾福韋磷酸（TFVp），進而被核糖核苷二磷酸激酶（NDPK）磷酸化為替諾福韋二磷酸(TFV-dp)，為TAF 的最終活性代謝物[10]。 TFV-dp整合到HBV 逆轉(zhuǎn)錄酶上， 發(fā)揮終止HBV 復(fù)制的作用。 TAF可作為TDF 的替代品被批準用于治療HIV 和HBV 感染[4,11]，并且被國際協(xié)會指南推薦為CHB 的一線治療[12]。 Zhu 等[1]的一項薈萃分析指出，母體治療中使用TAF 能顯著降低母嬰傳播發(fā)生率，并且沒有安全性問題。 目前國際上雖尚未明確規(guī)定TAF 可作為HBV 孕婦的治療，但陸續(xù)有資料顯示TAF 對預(yù)防妊娠期HBV 母嬰傳播是有效和安全的。

二、TAF 阻斷母嬰傳播的療效及安全性

由于95%的宮內(nèi)感染發(fā)生在妊娠后期， 一般建議HBV感染的孕婦在妊娠28 周開始抗病毒治療。 Chen 等[13]一項涉及TAF 在妊娠早中期阻斷母嬰傳播的安全性和有效性的前瞻性研究結(jié)果顯示，無論是在妊娠早期（妊娠＜14 周，31 例）還是妊娠中期（妊娠14 ～28 周，57 例）開始接受TAF 治療，所有母親對TAF 治療的耐受性良好，HBV DNA 水平從分娩至產(chǎn)后6 月顯著下降，母嬰傳播率為0。 根據(jù)中國《阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程(2022 版)》 推薦， 當孕婦HBV DNA 水平高于2 × 106IU/mL 時， 可在妊娠28 周進行抗病毒治療[14]。 Pan 等[15]指出，為確保大多數(shù)高病毒載量的孕婦在分娩時達到理想的HBV DNA 水平，TAF 或TDF 至少持續(xù)治療12 周， 研究結(jié)果支持在妊娠24～28 周開始抗病毒治療。 不同指南建議停止抗病毒治療的時間不同，歐洲肝臟研究協(xié)會(EASL)建議持續(xù)治療至產(chǎn)后12 周，亞太肝臟研究協(xié)會(APASL)建議治療至出生，美國肝病研究協(xié)會(AASLD)建議分娩時或產(chǎn)后4 周停用[5，16-17]。

在TAF 阻斷母嬰傳播的安全性方面，Ding 等[18]的一項研究共納入了71 例從妊娠中期或晚期開始接受TAF 治療的圍產(chǎn)期(HBeAg 陽性，HBV DNA 水平≥200 000 IU/mL)孕婦，結(jié)果顯示所有嬰兒HBsAg 呈陰性， 未檢測到HBV DNA 水平(＜100 IU/mL)，且所有嬰兒無先天性缺陷或畸形，母親或嬰兒均無嚴重不良反應(yīng)的報告。 在另一項多中心前瞻性研究中，納入的89 例妊娠中期接受TAF 治療的孕婦并隨訪至產(chǎn)后7個月，結(jié)果顯示所有嬰兒7 個月時HBsAg 陽性率為0，無生長遲緩和先天性缺陷，所有孕婦HBV DNA 水平顯著下降[19]。

有研究認為，有些藥物可能對母乳喂養(yǎng)的嬰兒有危害[20]，因此母乳喂養(yǎng)期間抗病毒治療的安全性是一個重要問題。 在Pan 等[21]的研究中，建議產(chǎn)婦產(chǎn)后的前4 周內(nèi)不要進行母乳喂養(yǎng)，直到停止服用藥物。另有研究顯示，由于母乳中TDF 的含量微小，接受TDF 治療時，可以進行母乳喂養(yǎng)[22]。這與最新指南中如果服用TDF， 則不禁忌母乳喂養(yǎng)的推薦相一致[14]。Kayes 等[23]進行的一項關(guān)于評估TAF 及其代謝產(chǎn)物TFV 的藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示，TAF 及其代謝產(chǎn)物TFV 在母乳中的濃度很低，且沒有發(fā)現(xiàn)明顯嬰兒接觸的證據(jù)。 但在母乳中，服用TAF 孕婦的TFV 母乳值高于先前研究公布的服用TDF婦女的母乳TFV 值[24]，這與Yang 等[25]的研究結(jié)果相一致，表明接受TAF 治療的母乳中有相對較高的TFV 暴露率， 可能由于TAF 具有脂溶性特征，比TDF 更容易分布在乳腺肺泡中。

三、TAF 阻斷母嬰傳播的優(yōu)越性

與TDF 在血漿中迅速轉(zhuǎn)化為TFV 不同，TAF 可以選擇性地聚集在靶細胞中，具有更好的血漿穩(wěn)定性。 有研究表明，與TDF 相比， 接受TAF 的參與者血漿TFV 暴露率降低了90%，而TFV-dp 增加了大約4 倍[26]。因此，TAF 在較低的血漿濃度下能更有效地被肝細胞吸收， 對肝細胞有更大的親和力，最大限度地發(fā)揮抗病毒效果和臨床安全性[27]。這一藥理特性可極大降低TAF 的腎毒性，與300 mg 的TDF 相比，25 mg的TAF 具有相同的HBV 感染抑制作用， 且骨和腎臟相關(guān)的不良反應(yīng)較少[28]。 Li 等[29]研究了72 例符合標準的孕婦，分為TDF (300 mg/d)組和TAF (25 mg/d)組（各36 例），均在妊娠24周時開始抗病毒治療， 結(jié)果表明，TAF 和TDF 均能有效阻斷HBV 的母嬰傳播，TAF 治療后尿視黃醇結(jié)合蛋白和β2 微球蛋白水平無顯著變化， TDF 治療后有顯著升高。 可見，TAF不與腎臟有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白相互作用， 提高了腎臟安全性[30]， 同樣也間接證實了TDF 比TAF 更容易引起早期腎損傷。 另一項前瞻性研究觀察了53 例HBV 感染的妊娠中晚期孕婦（HBsAg 和HBeAg 陽性、HBV DNA≥106IU/mL），對比26 例接受TAF 治療和27 例接受TDF 治療情況， 結(jié)果顯示：免疫耐受期高病毒載量孕婦在妊娠末期應(yīng)用TAF 治療可有效降低HBV DNA 并改善孕婦的腎小管功能[31]。

TDF 對于患有糖尿病和輕度腎功能障礙的CHB 患者[eGFR, 60 ～89 mL·min-1·（1.73 m2)-1]發(fā)生腎損害的風(fēng)險會增加[32]， TAF 則對需要長期抗病毒治療的CHB 患者腎功能有保護作用[33]。 然而，在預(yù)防母嬰傳播的研究中，這些優(yōu)勢還沒有得到很好的證明。

四、TAF 在國內(nèi)的應(yīng)用及展望

TAF 于2016 年11 月被美國食品藥物管理局批準用于CHB 治療，目前在全球70 多個國家獲得批準。盡管臨床數(shù)據(jù)有限， 但TAF 在動物試驗中尚未顯示出不良的胚胎-胎兒效應(yīng)[15]。 在中國，TAF 于2018 年12 月獲得批準治療CHB，藥品說明里表示“必要時可在懷孕期間使用TAF”，但不建議在服用TAF 時進行母乳喂養(yǎng)[34]。目前對于需要抗病毒治療的CHB母親，建議將TDF 作為母乳喂養(yǎng)期間的首選療法。 如果未來有更多的療效和安全性數(shù)據(jù)出現(xiàn)時，TAF 也許是一個可行的選擇。 結(jié)合各項研究結(jié)果及最新《 阻斷乙型肝炎病毒母嬰傳播臨床管理流程》[14]， 可以認為CHB 孕婦妊娠中晚期使用TAF 治療， 在預(yù)防HBV 母嬰傳播方面具有較好的有效性和安全性。 未來需要更大樣本量、大規(guī)模和長時間隨訪的高質(zhì)量前瞻性研究來進一步探討TAF 的耐藥性，以及妊娠早期或者整個孕期接受治療的安全性和有效性。

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