成都市HIV 感染孕產(chǎn)婦接受不同抗病毒治療方案對早產(chǎn)的影響（2015—2020 年）

羅映娟 楊柳 巫霞 楊蕾 蘭志鵬

電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院成都市婦女兒童中心醫(yī)院保健部，成都 610091

我國從2010 年提出艾滋病、梅毒、HBV 母嬰傳播阻斷綜合策略至今，HIV 母嬰傳播率已經(jīng)下降到2020 年的3.6%[1]。 盡管抗病毒治療對母親和嬰兒的健康有積極作用，但仍有潛在的風(fēng)險，可能增加早產(chǎn)、低出生體重等不良妊娠結(jié)局。 目前國內(nèi)關(guān)于不同治療方案對早產(chǎn)的影響研究較少。 我國《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作實施方案（2015 年版）》[2]推薦使用替諾福韋（tenofovir, TDF），推薦治療方案有2 種： TDF+拉米夫定 （lamivudine, 3TC）+依非韋倫 （efavirenz, EFV） 和齊多夫定（zidovudine,AZT）+ 3TC+洛匹那韋/利托那韋（lopinavir/ritonavir,LPV/r），而2020 版方案[3]新增1 種推薦治療方案，為TDF+3TC+LPV/r。隨著治療方案的豐富，哪種治療方案對早產(chǎn)影響最小尚需研究。 本研究基于2015—2020 年成都市HIV 母嬰阻斷監(jiān)測數(shù)據(jù)，探索AZT+3TC+LPV/r、TDF+3TC+EFV 和TDF+3TC+LPV/r 三種方案對早產(chǎn)的影響。

對象與方法

一、研究對象

來源于2015—2020 年 “全國預(yù)防艾滋病、乙肝、梅毒母嬰傳播管理信息系統(tǒng)”中來自成都地區(qū)的個案。 研究對象納入標(biāo)準(zhǔn)：①在成都市助產(chǎn)機構(gòu)分娩個案；②分娩孕周≥28 周；③治療方案為我國《預(yù)防艾滋病、梅毒和乙肝母嬰傳播工作規(guī)范（2020版）》[3]推薦的3 種使用治療方案之一， 即：AZT+3TC+LPV/r、TDF+3TC+EFV、TDF+3TC+LPV/r。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①多胎妊娠；②未治療；③產(chǎn)時/產(chǎn)后開始抗病毒治療；④未使用國家2020 版方案推薦治療方案；⑤死胎死產(chǎn)。 按照使用不同抗病毒治療方案將HIV感染孕產(chǎn)婦分為3 個研究組別，以是否早產(chǎn)為研究結(jié)局，觀察每組孕產(chǎn)婦早產(chǎn)的發(fā)生情況。

二、研究方法

本研究收集信息系統(tǒng)中相關(guān)監(jiān)測信息， 如孕婦的人口學(xué)特征、治療方案、開始抗病毒治療時間、孕次、產(chǎn)次、妊娠合并癥/并發(fā)癥、免疫水平、分娩情況等信息。根據(jù)3 種治療方案將HIV 感染孕產(chǎn)婦分組，分析不同方案組與早產(chǎn)之間的關(guān)聯(lián)。 本研究通過成都市婦女兒童中心醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)[審批號：科研倫審2021（97）號]。

觀察指標(biāo)及定義： ①早產(chǎn)兒指出生孕周＜37 周的嬰兒；②開始抗病毒治療時間指孕早期開始指開始抗病毒治療孕周＜13 周、 孕中晚期開始指開始抗病毒治療孕周≥13 周；③妊娠合并中重度貧血指妊娠期血紅蛋白＜100 g/L； ④妊娠合并糖尿病指妊娠期發(fā)生不同程度的糖代謝異常； ⑤妊娠合并HBV指孕產(chǎn)婦HBsAg 陽性。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS25.0 進行統(tǒng)計描述和分析。定量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進行描述，采用方差分析進行組間比較。 定性資料采用例數(shù)、構(gòu)成比或率（%）進行描述，采用χ2檢驗進行組間比較。 以是否早產(chǎn)作為因變量進行單因素Logistic 回歸分析，單因素分析結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、基本情況

本研究共納入成都市2015—2020 年HIV 感染孕產(chǎn)婦373 例，年齡（28.6±4.8）歲，基本情況詳見表1。373 例孕產(chǎn)婦中，漢族占83.1%（310/373）；在婚占82.0%（306/373）；中學(xué)學(xué)歷占60.7%（224/369）；本地居住占81.5%（304/373）； 懷孕次數(shù)＞2 次者最多，占53.4%（199/373）；初產(chǎn)婦占55.8%（208/373）；CD4 水平＞200 個/μL 居多，占85.6%（292/341）；剖宮產(chǎn)占67.3%（251/373）； 開始抗病毒治療時間為孕早期者占56.6%（211/373）。 妊娠合并癥中，妊娠合并乙型肝炎占10.2%（38/371）， 妊娠合并中重度貧血占16.9%（63/373），妊娠合并糖尿病占9.9%（37/373），妊娠合并梅毒占4.6%（17/373）， 胎膜早破占10.7%（40/373）。 抗病毒治療方案中，使用AZT+3TC+LPV/r方案占52.6%（196/373），使用TDF+3TC+LPV/r 方案占28.4%（106/373）， 使用TDF+3TC+EFV 方案占19.0%（71/373）。

表1 成都市HIV 感染孕產(chǎn)婦早產(chǎn)的單因素Logistic 回歸分析（n=373）

二、HIV 感染孕產(chǎn)婦早產(chǎn)的單因素分析

373 例HIV 感染孕產(chǎn)婦中， 發(fā)生早產(chǎn)52 例，早產(chǎn)率13.9%（52/373）， 其中基于蛋白酶抑制劑（PI）的LPV/r 治療方案共302 例， 早產(chǎn)率為13.6%（41/302），基于非PI（EFV）的治療方案共71 例，早產(chǎn)率15.5%（11/71）， 差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義 （χ2=0.18，P=0.675）。

對治療方案及其他可能影響早產(chǎn)的因素進行單因素Logisitc 回歸分析，結(jié)果顯示，與TDF+3TC+LPV/r 相比，AZT+3TC+LPV/r 早產(chǎn)風(fēng)險增加 （OR=2.480, 95%CI: 1.101～5.586）；TDF+3TC+EFV 與TDF+3TC+LPV/r 早產(chǎn)的風(fēng)險差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義 （OR=2.246, 95%CI: 0.855～5.899）。 此外， 非本地居?。∣R=2.247，95%CI: 1.163～4.342）、妊娠合并中重度貧血（OR=2.045，95%CI: 1.032～4.053）和胎膜早破（OR=2.310，95%CI: 1.053～5.065） 的孕產(chǎn)婦早產(chǎn)風(fēng)險增加。 具體結(jié)果見表1。

三、HIV 感染孕產(chǎn)婦早產(chǎn)的多因素分析

將單因素有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示與早產(chǎn)相關(guān)的風(fēng)險因素包括：治療方案、非本地居住、胎膜早破。 校正是否本地居住、胎膜早破的影響后，與TDF+3TC+LPV/r方案相比， 服用AZT+3TC+LPV/r 方案的HIV 感染孕產(chǎn)婦早產(chǎn)風(fēng)險增加 （OR=2.461, 95%CI: 1.077～5.622）。 具體結(jié)果見表2。

表2 HIV 感染孕產(chǎn)婦早產(chǎn)風(fēng)險的多因素Logistic 回歸分析

討論

隨著新藥物的引入，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法變得越來越復(fù)雜，需要更多的研究來了解不同的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案對早產(chǎn)及圍產(chǎn)期妊娠結(jié)局的影響，證明不同的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療方案在妊娠期的相對安全性和有效性。 鑒于目前國內(nèi)對不同治療方案與早產(chǎn)的關(guān)聯(lián)研究還非常有限， 本研究對成都市HIV母嬰阻斷數(shù)據(jù)進行回顧性分析。

一、成都市HIV 感染孕產(chǎn)婦早產(chǎn)率高于中國城市孕產(chǎn)婦早產(chǎn)發(fā)生率

本研究81.0%（302/373）接受LPV/r 的PIs 治療方案，是主要的用藥選擇方案。 結(jié)果顯示，HIV 感染孕產(chǎn)婦早產(chǎn)率為13.9%（52/373）， 高于中國城市孕產(chǎn)婦早產(chǎn)發(fā)生率[4-5]。 究其原因，一方面可能與HIV感染有關(guān)，另一方面與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療對胎盤功能障礙有關(guān)[6-7]。

二、AZT+3TC+LPV/r 方案早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險增加

本研究結(jié)果顯示，HIV 感染孕產(chǎn)婦基于PI 方案與基于非PIs 治療方案發(fā)生早產(chǎn)的差異沒有統(tǒng)計學(xué)差異。 關(guān)于PIs 對早產(chǎn)的影響國外研究結(jié)果仍然存在爭議[8-11]。 但本文多因素分析結(jié)果顯示，校正混雜因素后治療方案仍與HIV 感染孕產(chǎn)婦早產(chǎn)發(fā)生有相關(guān)， 與TDF+3TC+LPV/r 比較， 使用AZT+3TC+LPV/r 方案早產(chǎn)發(fā)生的風(fēng)險增加， 調(diào)整后OR值為2.461（1.077～5.622），與Zash 等[12]的研究結(jié)果一致。但一項來自兩個美國多中心觀察隊列研究， 相較于AZT+3TC+LPV/r， 沒有發(fā)現(xiàn)TDF +FTC+LPV/r 有更高的早產(chǎn)風(fēng)險[13]。 這些差異的原因可能包括方案啟動的時間（即在懷孕期間與懷孕前）、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療時的相對免疫缺陷、劑量差異、治療組之間的混淆、產(chǎn)前護理和不良圍產(chǎn)期結(jié)局的差異以及研究納入標(biāo)準(zhǔn)差異等。 目前較為明確的是LPV/r 會增加早產(chǎn)風(fēng)險，可降低妊娠期間孕酮水平從而影響子宮內(nèi)膜環(huán)境[14]，妊娠早期蛻膜成熟不足或缺陷，損害妊娠早期子宮重塑的過程，導(dǎo)致胎盤不足，從而引起不良的妊娠結(jié)局[15]。基于目前流行病學(xué)結(jié)果的差異，尚需要進一步的研究來闡明使用抗病毒治療方案和早產(chǎn)之間可能的生物學(xué)機制。

三、非成都本地居住和胎膜早破是早產(chǎn)發(fā)生的獨立危險因素

本研究結(jié)果提示抗病毒治療開始時間不是早產(chǎn)的危險因素，而非本地居住和胎膜早破是早產(chǎn)發(fā)生的獨立危險因素。本地居住HIV 孕產(chǎn)婦相對于非本地居住孕產(chǎn)婦，可能由于成都在預(yù)防HIV 母嬰傳播政策、衛(wèi)生資源、產(chǎn)前護理等方面醫(yī)療條件較好，及個人健康意識相對較高，因此本地居住是早產(chǎn)的保護因素。 大量臨床研究已經(jīng)證明胎膜早破是導(dǎo)致早產(chǎn)的主要原因之一[16]，與本文結(jié)果一致。

四、存在的不足

本研究尚存在不足之處：首先，本研究屬于回顧性觀察研究， 在設(shè)計上對混雜因素的控制有限，結(jié)論的強度低于前瞻性干預(yù)研究；其次，雖然收集了既往5 年的監(jiān)測數(shù)據(jù)， 但是樣本量仍然有限，特別是基于EFV 治療方案的樣本較小，可能統(tǒng)計檢驗效能較低。 此外，由于既往監(jiān)測數(shù)據(jù)部分變量缺失較多，可能導(dǎo)致與HIV 感染孕產(chǎn)婦早產(chǎn)相關(guān)的高危因素未全部納入，比如孕婦HIV 感染途徑、孕期體重變化等，有必要進行前瞻性的隊列設(shè)計。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明羅映娟：論文撰寫和數(shù)據(jù)分析；楊柳：論文指導(dǎo)；巫霞：項目實施；楊蕾：數(shù)據(jù)收集；蘭志鵬：數(shù)據(jù)清理