馬爾尼菲籃狀菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床研究進展

夏林嘯 楊穎茵 李凌華

廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院，廣州 510060

馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei, TM），原稱馬爾尼菲青霉菌（Penicillium marneffei），是一種溫度雙相性機會性致病真菌，25 ℃時以菌絲形式生長，37 ℃時以酵母形式生長[1]。 該真菌流行于溫度和濕度比較高的東南亞國家及我國南方地區(qū)，主要感染免疫缺陷人群，尤其是艾滋病患者，引起馬爾尼菲籃狀菌?。═alaromycosis，TSM），是艾滋病的指征性疾病[2]。 近年來，TM 感染人群及流行地區(qū)不斷擴展，其他免疫缺陷人群，例如接受免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素治療、腫瘤放化療患者等，發(fā)生TSM 病例數(shù)也逐年增多[1]。 同時，隨著全球氣候變暖、 人口流動增多及交通愈加便利，TSM 流行區(qū)域也在不斷擴大，在我國北方地區(qū)和歐美國家相繼出現(xiàn)病例[3]。 因而TM 日益受到重視，WHO 將其列入真菌重點病原體清單，呼吁各國加強對其應對能力[4]。

TM 侵入人體后，主要通過單核-巨噬細胞系統(tǒng)引起播散型感染，累及多器官包括皮膚、肺、肝臟、脾臟、淋巴結(jié)以及骨髓等，但甚少侵犯神經(jīng)系統(tǒng)[5]。 然而近十年來，國內(nèi)外間斷出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)TM 感染病例報道，且呈現(xiàn)增多趨勢。由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)TM 感染的診斷極其困難， 而且常規(guī)抗真菌效果不佳，死亡率較高，成為困擾臨床的一大難題。 本文對近年來中樞神經(jīng)系統(tǒng)TM 感染的流行情況、臨床特點、診療方案及預后進行綜述，以加強對該病的認識，為今后制定診療規(guī)范及提高診治水平提供依據(jù)。

一、TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病例報道情況和流行病學特點

迄今為止，TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病例公開報道較少，但近幾年陸續(xù)增加，目前可收集到相關病例文章12 篇，其中多數(shù)（8 篇）為腦脊液病原學診斷[6-13]，涉及38 例患者，包括34例腦脊液培養(yǎng)陽性和4 例腦脊液基因組學二代測序（nextgeneration sequencing，NGS）陽性患者。 這些病例報道大多數(shù)來自越南胡志明市和中國南部，分別為21 例（55.3%）和16例（42.1%），1 例來自中國華東地區(qū)；和TSM 患者類似，TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者絕大多數(shù)HIV 陽性 （97.4%，37/38），平均年齡31 歲，76.3%（29/38）為男性。

二、TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床特點

分析總結(jié)所檢索到的38 例患者，TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染缺乏特征性癥狀和體征，難以與其他真菌的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相鑒別。 除了TSM 共同的臨床表現(xiàn)，例如：發(fā)熱（73.7%，28/38）和臍凹樣皮疹（31.6%，12/38），TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染還伴隨多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，包括神志改變（精神混亂、躁動和嗜睡等）（47.4%,18/38）、 頭痛 （23.7%，9/38）、 頭暈（18.4%，7/38）、 雙下肢肌力下降 （15.8%，6/38）、 頸強直（10.5%，4/38）、驚厥（7.9%，3/38）。需要注意的是，相當比例患者入院時無中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，住院后才逐漸出現(xiàn)。 Le等[6]對21 例TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者的分析顯示， 僅10 例患者入院時存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀， 其他11 例均因發(fā)熱、納差、乏力、咳嗽和腹瀉等癥狀就診，住院期間才逐漸出現(xiàn)神志改變等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 其他報道涉及的17 例患者，入院時也僅有6 例表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征[7-13]。 由此提示，當TSM 患者出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，需高度警惕是否發(fā)生了TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

三、TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染實驗室和顱腦影像學特點

TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者CD4+T 淋巴細胞低下，所檢索到的38 例患者，大多數(shù)CD4+T 淋巴細胞計數(shù)低于50 個/μL，其中越南Le 等[6]報道了21 例TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者，其CD4+T 淋巴細胞平均11(10，12) 個/μL，另外個案報道的7 例患者中，4 例CD4+T 淋巴細胞小于100 個/μL[7,9-13]。 但需要注意的是，部分患者CD4+T 淋巴細胞較高，Li 等[8]報道云南的10 例患者，CD4+T 淋巴細胞中位數(shù)104(36，224) 個/μL，其中甚至有病例高于200 個/μL。TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者腦脊液壓力輕-中度升高。38 例患者中15 例有腦脊液壓力數(shù)據(jù)報道，60%（9/16）顱壓升高，平均212.5（150，322.5） mmH2O（1 mmH2O=9.80 Pa）。TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染腦脊液指標與其他真菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染， 尤其和隱球菌性腦膜炎相似，表現(xiàn)為蛋白水平輕至中度升高，葡萄糖和氯化物水平下降[8]。 歸納38 例患者的腦脊液生化結(jié)果，其蛋白質(zhì)輕度升高（73.7%，28/38），中位數(shù)70（40，148）mg/dL，糖含量輕度下降（50%，19/38），中位數(shù)2.53（1.8，3.0）mmol/L，氯化物輕度下降（15.8%，6/38），中位數(shù)117（112.8，123.2）mmol/L。

目前對于TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的顱腦影像學報道極少，只能通過個案對之有所了解，可表現(xiàn)為腦室擴張和顱內(nèi)感染性病變[8]，也可表現(xiàn)腦血管炎，腦血管造影提示左側(cè)大腦后動脈閉塞、雙側(cè)顳葉出血性梗死病變[13]。

四、TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染診斷

由于TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染臨床缺乏特異性指標， 容易誤診為隱球菌腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎或病毒性腦炎，確診金標準仍依靠腦脊液培養(yǎng)或腦組織病理學發(fā)現(xiàn)TM[14]。 腦脊液培養(yǎng)具有較高陽性率，在38 例患者中，89.5%（34/38）腦脊液培養(yǎng)TM 陽性。 4 例腦脊液TM 培養(yǎng)陰性患者曾誤診為結(jié)核性腦膜炎， 但給予抗結(jié)核治療后病情仍加重， 之后依靠腦脊液NGS 發(fā)現(xiàn)TM 而診斷， 給予積極抗真菌治療后病情得到改善[9,11]。 由于NGS 相比常規(guī)培養(yǎng)和血清學鑒定具有更高檢出率，且培養(yǎng)所需時間明顯縮短，提示NGS 可能成為診斷TM中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的有力工具[15]。除上述檢測方法外，真菌血清學包括半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）抗原和甘露聚糖蛋白（MP1 protein，MP1P）抗原檢測，也可能成為輔助TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的檢測方法[16-17]。

五、TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療方案和預后

治療TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染缺乏統(tǒng)一方案， 一般常規(guī)參考TSM 抗真菌方案， 首選兩性霉素B 脫氧膽酸鹽（0.5～0.7 mg·kg-1·d-1）或兩性霉素B 脂質(zhì)體（3～5 mg·kg-1·d-1）靜脈滴注誘導治療2 周，續(xù)以伊曲康唑鞏固治療10 周[17]。 如果不能及時獲得抗真菌治療，患者死亡率高。 在所檢索到的38 例患者報道中，36.8%（14/38）未及時使用抗真菌藥物治療而死亡[6-13]。 Le 等[6]于2010 年報道了21 例艾滋病合并TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者，12 例未接受抗真菌治療患者均死亡。如果艾滋病患者及時接受了抗真菌治療， 病死率可有所降低，24 例患者出院后66.7%（16/24）隨訪4 周時仍存活。 Li 等[8]報道了9 例使用兩性霉素B 序貫伊曲康唑方案治療TSM 的病例，均好轉(zhuǎn)出院。

Kauffman[18]認為，治療TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染應該采用更高劑量和靜脈滴注周期更長的方案，建議給予兩性霉素脂質(zhì)體5 mg·kg-1·d-1治療4～6 周， 隨后口服伊曲康唑200 mg每12 小時服藥1 次 （要求血清藥物濃度需達到2 μg/mL 以上）。 由于伏立康唑比伊曲康唑更容易滲透到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此有專家認為，從理論上看，將維持治療的伊曲康唑改成伏立康唑更為合理，但遺憾的是，迄今尚無臨床報告可以證實。 有關TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的治療，目前經(jīng)驗有限，今后需要開展多中心隨機對照研究確定治療時長和方案。

六、結(jié)語

TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染雖然不常見， 但近年不斷有散發(fā)病例報道，并呈增加趨勢。 該病的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征、腦脊液及顱腦影像學的改變?nèi)狈μ卣餍灾刚?，難以與結(jié)核性腦膜炎及其他真菌中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相鑒別，容易造成誤診或漏診，延誤抗真菌治療，因此病死率較高。 面對TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，仍有多個難題有待解決。 例如，為什么TM 具有嗜神經(jīng)性，其侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的致病機制如何？ 除了培養(yǎng)，真菌抗原、NGS 等新方法診斷TM 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的價值如何？ 抗真菌治療的方案和時長應該怎樣？ 這些問題需要今后進一步探索和研究。

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