基于數(shù)據(jù)挖掘的慢性萎縮性胃炎的中藥處方用藥規(guī)律分析*

季旎瑰，孫晨曦，顧皛星，陳勇，陶霞

（海軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥劑科，上海，200003）

慢性萎縮性胃炎（Chronic atrophic gastritis，CAG）是胃黏膜上皮遭受反復(fù)損害導(dǎo)致固有腺體的減少，伴或不伴纖維替代、腸腺化生和/或假幽門腺化生的一種慢性胃部疾病，中醫(yī)學(xué)屬“胃痞”“虛痞”“痞滿”“胃痛”“嘈雜”等范疇[1]。CAG 伴有上皮內(nèi)瘤變和腸上皮化生者有一定的癌變概率，是重要的胃癌前疾病[2]。中醫(yī)藥治療慢性萎縮性胃炎可以通過影響腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞因子的表達(dá)，從而達(dá)到調(diào)節(jié)免疫、控制炎癥、逆轉(zhuǎn)“炎-癌轉(zhuǎn)化”的作用，進(jìn)而干預(yù)癌前病變進(jìn)展[3]。但該病病機(jī)復(fù)雜，復(fù)合證型多樣，配伍用藥種類繁多，目前尚缺乏大數(shù)據(jù)的前瞻性研究，對CAG 的病機(jī)和證型難以形成一致的認(rèn)識[4]?；诖?，本研究對該類中藥處方用藥規(guī)律展開調(diào)查研究，以期為進(jìn)一步認(rèn)識疾病并為臨床用藥提供有益參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

從我院合理用藥管理系統(tǒng)中提取2020 年1月—12 月診斷為慢性萎縮性胃炎的中藥飲片處方，共2269 張，包括處方日期、處方號、患者ID 號、西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、藥品名稱、規(guī)格、數(shù)量和貼數(shù)等信息，剔除信息不全、重復(fù)用藥以及當(dāng)日開具治療其他病種等處方，將符合條件的1961 張?zhí)幏郊{入研究。

1.2 方法

采用Excel 2019 對數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理，建立結(jié)構(gòu)化的處方數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計患者的性別、年齡、處方藥味數(shù)、用量、貼數(shù)和中醫(yī)證候頻次等。根據(jù)《中國藥典》（2020 年版一部）[5]和《上海市中藥飲片炮制規(guī)范》（2018 年版）[6]進(jìn)行藥品名稱規(guī)范化，區(qū)分不同炮制品種。采用SPSS Statistics 19.0 軟件對高頻用藥品種進(jìn)行頻數(shù)分析、因子分析和聚類分析。采用SPSS Modeler 18.0 軟件對使用頻率高的中藥以及高頻臨床證型-中藥制作網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖，并運(yùn)用Apriori 算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，計算其支持度、置信度和增益。

2 結(jié)果

2.1 患者一般信息

1961 張?zhí)幏焦?39 例患者，其中男性236 例，占31.94%；女性503 例，占68.06%；男女比例為1∶2.13；年齡28～91 歲，平均年齡為61.58 歲，以48～77 歲為主要就診人群，有659 例（89.17%）。

2.2 處方一般信息

1961 張?zhí)幏街?，中藥飲片使?0 味以下的有47 張（2.40%），11～15 味299 張（15.25%），16～20 味1331 張（67.87%），21～25 味251 張（12.80%），26 味及以上33 張（1.68%）。帖數(shù)以14 帖居多，有1772 張（90.36%）。

2.3 用藥頻數(shù)分析

1961 張?zhí)幏缴婕坝盟幤贩N為339 個，總用藥頻次為34745。排名前24 的高頻用藥頻次≥407 次，共21245 次，總用藥頻率為61.15%。具體情況見表1。

表1 使用頻率前24 位的中藥飲片

2.4 藥物功效排名

對使用頻率前24 位中藥按《中藥學(xué)（新世紀(jì)第五版）》[7]功效分類及查詢《中華本草》[8]進(jìn)行統(tǒng)計排名，結(jié)果顯示補(bǔ)氣藥、清熱解毒藥、清熱燥濕藥和理氣藥使用次數(shù)較多，分別為3049 次（8.78%）、2209 次（6.36%）、2129 次（6.13%）和2038 次（5.87%）。具體情況見表2。

2.5 中醫(yī)證型統(tǒng)計

依據(jù)《中醫(yī)病證分類與代碼（修訂版）》[9]《中醫(yī)臨床診療術(shù)語第2 部分：證候（修訂版）》[10]《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[11]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)（新世紀(jì)第五版）》[12]對處方的中醫(yī)證型進(jìn)行名稱規(guī)范化和統(tǒng)一含義，如將“膽旺”規(guī)范為“膽火旺”，將“胃陰虧虛”與“胃陰不足”合并為“胃陰不足”，將“肝胃失和”與“肝胃不和”合并為“肝胃不和”等；保留復(fù)合證型、兼證，如膽熱脾寒、肝熱不和脾虛等；若未查詢到相應(yīng)證型但在文獻(xiàn)中有所記載的或病機(jī)詞匯則予以保留，如膽胃不和[13]、胃失和降[12]。統(tǒng)計中醫(yī)證型的頻率，結(jié)果顯示排名靠前的臨床證型為膽胃不和（545 次，27.79%）、痰濕（259 次，13.21%）和肝胃不和（194 次，9.89%）等。具體情況見表3。

表3 高頻中醫(yī)證型統(tǒng)計

2.6 臨床證型與中醫(yī)診療方案證型的語義相似度

采用語義相似度相似公式[14]，以《中醫(yī)病證分類與代碼（修訂版）》[9]作為證候語義關(guān)系表，計算臨床證型與《胃脘痛（慢性胃炎）中醫(yī)診療方案》[15]中的證型語義相似度，結(jié)果顯示只有69次（3.52%）的臨床證型完全符合診療方案中的證型。具體情況見表4。

表4 臨床證型與胃脘痛（慢性胃炎）中醫(yī)診療方案證型語義相似度

2.7 高頻用藥品種的聚類分析

對使用頻次排名前24 位的中藥進(jìn)行聚類分析，聚類方法使用平均連接（組間）方法，選用區(qū)間Pearson 相關(guān)性作為度量方法[14]，得到聚類樹狀圖（圖1），可將藥物分為6 組，參考中藥學(xué)[7]、中醫(yī)內(nèi)科學(xué)[12]相關(guān)權(quán)威書籍并咨詢中醫(yī)專家，對中藥組合的功用進(jìn)行歸納總結(jié)。具體分類情況見表5。

圖1 頻次排名前24 位的中藥聚類分析

表5 高頻中藥聚類結(jié)果

2.8 高頻中藥的主成分分析和因子分析

采用SPSS Statistics 19.0 軟件對24 味高頻中藥進(jìn)行主成分分析和因子分析，選用最大方差法，載荷系數(shù)絕對值＞0.35，得到7 個初始特征值大于1 的公因子[16]，結(jié)果見圖2，累積貢獻(xiàn)率為62.569%，KMO 和Bartlett 的檢驗顯示KMO 值為0.809，說明適合進(jìn)行因子分析；Bartlett 的球形度檢驗，近似卡方值為16036.694，自由度為276，P=0.000，具有統(tǒng)計學(xué)意義。通過對24 味高頻中藥提取主成分，采用具有 Kaiser 標(biāo)準(zhǔn)化的正交旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣，旋轉(zhuǎn)在8 次迭代后收斂。將高頻中藥歸入貢獻(xiàn)值高的公因子內(nèi)，得到7 個中藥組合，結(jié)果見表6。旋轉(zhuǎn)空間中的成分圖見圖3。

表6 因子分析結(jié)果（載荷系數(shù)絕對值＞0.35）

圖2 成分?jǐn)?shù)的碎石圖

圖3 旋轉(zhuǎn)空間中的成分圖

2.9 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法對24 味中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，制作網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖，結(jié)果顯示百合、竹節(jié)參、莪術(shù)、黃連、白花蛇舌草、姜半夏、干姜藥味之間具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，為高頻用藥組合，結(jié)果見表7，圖4。該分析結(jié)果在高頻中藥聚類分析、主成分分析和因子分析中可得到相互印證（圖1，表5，表6）。為避免篩選強(qiáng)關(guān)聯(lián)的藥物組合時，因選取排名靠前的高支持度藥物組合，而掩蓋和忽略其他高置信度的其他潛在用藥組合，對高頻用藥組合及其他高頻中藥分別分析，結(jié)果見圖5、圖6、表8。以高頻用藥組合（百合+竹節(jié)參+莪術(shù)+黃連+白花蛇舌草+姜半夏+干姜）為后項，其他高頻中藥為前項，進(jìn)一步挖掘到高置信度的用藥組合，結(jié)果見表9、表10、表11、圖7。

圖4 24 味高頻中藥的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

圖5 高頻用藥組合的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

圖6 去除高頻用藥組合的其他中藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

圖7 高頻用藥組合與其他高頻中藥的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖

表7 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞80.00%）

表8 高頻中藥組合統(tǒng)計（頻次＞300）

表9 以高頻用藥組合為后項的一階關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞80.00%）

表10 以高頻用藥組合為后項的二階關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞80.00%）

表11 以高頻用藥組合為后項的三階關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞80.00%）

2.10 高頻證型-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

為探尋高頻證型與高頻中藥之間的關(guān)系，采用SPSS Modeler 18.0 軟件的Apriori 算法，以15個高頻臨床證型為后項，以24 味高頻中藥為前項，得到高頻證型-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則、高頻證型與高頻用藥組合+其他中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則，并對置信度＞5.00%高頻證型-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則采用熱圖形式展現(xiàn)結(jié)果，見圖8、圖9、圖10 和表12。

表12 高頻證型與（高頻用藥組合+其他中藥）的關(guān)聯(lián)規(guī)則（置信度＞5.00%）

圖8 置信度＞5.00%的高頻證型-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則增益熱圖

圖9 置信度＞5.00%的高頻證型-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度熱圖

圖10 置信度＞5.00%的高頻證型-中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則置信度熱圖

3 討論

3.1 CAG 患者特征初探

中醫(yī)認(rèn)為“以降為順”是胃的基本生理特點，“因滯而病”是胃的具體病理表現(xiàn)。CAG 與患者的飲食、感受六淫、所服藥物、情志及先天密切相關(guān)，外因所致，脾失運(yùn)化、胃失降順、氣機(jī)失調(diào)、通路阻滯、氣滯等癥狀凸顯無疑。CAG 的病位主要集中在胃，肝與脾也有密切關(guān)聯(lián)。由于病癥的遷延，CAG 在臨床上體現(xiàn)為“本虛標(biāo)實”和“虛實錯雜”也較為常見。《慢性萎縮性胃炎中醫(yī)診療共識意見》[1]指出，CAG 可隨年齡增長，發(fā)病率也隨之增高?！吨嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)（新世紀(jì)第五版）》[12]也指出，脾陽虛、胃氣虛以老年人居多，CAG 與“胃齡”關(guān)系密切。本研究中1961 張?zhí)幏焦?39例患者，年齡28～91 歲，平均年齡為61.58 歲，以48～77 歲為主要就診人群，有659 例（89.17%），提示CAG 就診人群的年齡段主要集中在中老年。在就診人群的性別因素上，《中國慢性胃炎共識意見（2017 年，上海）》[17]指出，CAG 的發(fā)病與性別的關(guān)系不明顯。有文獻(xiàn)也報道[18]，CAG 中醫(yī)證型的分布與性別有關(guān)。在本院就診人群中，女性是男性的2 倍。以上差異可能與缺少大數(shù)據(jù)的臨床調(diào)研有關(guān)，也可能與就診人群的睡眠質(zhì)量、壓力、情志及所服藥物[19]等因素有關(guān)，對此需要進(jìn)一步觀察研究，才能得出結(jié)論。

3.2 CAG 的中醫(yī)證型

在統(tǒng)計證型時，考慮到臨床病機(jī)病情復(fù)雜、證型繁多，因此保留病機(jī)詞匯、復(fù)合證型及兼證，以體現(xiàn)證候交叉復(fù)合、病機(jī)錯雜多端的因果和內(nèi)在聯(lián)系。將規(guī)范化后的臨床證型與《胃脘痛（慢性胃炎）中醫(yī)診療方案》[15]的證型進(jìn)行比對，僅有少部分證型完全符合（69 次，3.52%）。其中，與“瘀阻胃絡(luò)”較為接近的臨床證型語義為“痰瘀互結(jié)”，但語義相似度僅為0.2。有研究認(rèn)為[20]，“瘀阻胃絡(luò)”如血瘀、痰瘀、濕阻等，較少作為單獨(dú)一類證型，多作為兼夾證處理。本研究發(fā)現(xiàn)，我院治療慢性萎縮性胃炎的高頻中醫(yī)證候為膽胃不和（27.84%）、痰濕內(nèi)蘊(yùn)（13.21%）和肝胃不和（9.94%）。膽與胃既是六腑，又是陽腑。胃以降為順，胃之肅降，膽之轉(zhuǎn)樞起到重要作用。如果膽失條達(dá)，濁陰停滯無法下降。從這個角度說，膽與胃必須相互依存，才能同氣相求。如果膽胃失去調(diào)和，相互排斥，必然勢如水火。隨著病情的進(jìn)展，痰濕內(nèi)蘊(yùn)達(dá)到一定程度就可發(fā)展為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所指的胃癌[21]。痰與濕來源相同，故濕熱之毒，兼痰者居多。“脾為生痰之源，肺為貯痰之器”[22]，中焦?jié)駸嵫粲诜?，咳嗽、咳痰、咳痰不爽等系列肺系疾病的癥狀就會顯現(xiàn)。肝胃不和故肝氣不舒、胃脘脹滿，噯氣、吞酸、腹部脹滿、情緒易波動等癥狀也會出現(xiàn)。肝氣、胃氣失于調(diào)和，治則疏肝理氣，和胃降逆。

3.3 CAG 常用中藥

在長期的臨床診療過程中，我院中醫(yī)科提出了“痰”是貫穿胃癌的最重要病機(jī)，構(gòu)建了闡釋胃癌病機(jī)的“胃癌痰證”理論，創(chuàng)制了以消痰為主的系列治法和方藥[20]。筆者通過對相關(guān)處方進(jìn)行篩選及對藥物進(jìn)行頻數(shù)分析，發(fā)現(xiàn)使用較多的為黃連、白花蛇舌草、姜半夏、莪術(shù)、百合、干姜、竹節(jié)參、炒雞內(nèi)金、海螵蛸、竹茹等藥，進(jìn)一步挖掘到核心藥物組合為百合、竹節(jié)參、莪術(shù)、黃連、白花蛇舌草、姜半夏、干姜。其中，竹節(jié)參功能補(bǔ)虛強(qiáng)體，止咳祛痰，散瘀消腫止痛，且現(xiàn)代藥理研究表明其具有抗炎、抗腫瘤作用[23]。姜半夏善燥濕和胃，化痰降逆，可以有效針對“痰濁”的基本病機(jī)與胃失肅降的相關(guān)癥狀，且現(xiàn)代藥理研究顯示半夏含半夏多糖，具有抑制多種腫瘤細(xì)胞的作用[24]。半夏與百合既可以滋陰扶正，又能化痰祛邪。黃連清熱燥濕，干姜溫中散寒，兩者與半夏合用，辛開苦降。白花蛇舌草味苦性寒，走氣分，功擅清熱解毒、祛濕散結(jié)，可針對胃癌前病變“毒熱”之病機(jī)，且現(xiàn)代藥理研究顯示白花蛇舌草有殺滅幽門螺旋桿菌和抑制腫瘤細(xì)胞生長的作用[25]。莪術(shù)入血分，能活血行氣消積，常與高頻用藥組合配伍的中藥有炒雞內(nèi)金、海螵蛸、竹茹、厚樸、煅瓦楞子、炒黃芩、麩炒白術(shù)等，其中雞內(nèi)金健胃消食；海螵蛸收斂止血，制酸止痛，收濕斂瘡；竹茹清熱化痰；厚樸燥濕消痰，下氣除滿；煅瓦楞子消痰化瘀，軟堅散結(jié)，制酸止痛；炒黃芩燥濕止血；麩炒白術(shù)燥濕健脾。上述藥物以健脾化痰為主[20]。

3.4 結(jié)論

本研究采用頻數(shù)分析、聚類分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘等方法對我院中醫(yī)藥治療慢性萎縮性胃炎的處方進(jìn)行了初步探尋，其結(jié)果與我院的中藥臨床用藥經(jīng)驗特色基本一致。治療CAG 的中藥處方中百合、竹節(jié)參、莪術(shù)、黃連、白花蛇舌草、姜半夏、干姜使用最多，并常與炒雞內(nèi)金、海螵蛸、竹茹、厚樸、煅瓦楞子、炒黃芩、麩炒白術(shù)等藥進(jìn)行配伍使用。本研究總結(jié)并歸納的中藥用藥規(guī)律，可為臨床用藥提供些許參考。與此同時，也認(rèn)識到，中藥處方存在醫(yī)師的主觀用藥經(jīng)驗和隱性知識，深入研究中藥處方和用藥規(guī)律還需結(jié)合個體病案進(jìn)一步探索中藥處方特征和分析用藥規(guī)律，使分析結(jié)果為臨床用藥提供更準(zhǔn)確的依據(jù)。