HIV/MTB雙重感染合并抗結(jié)核藥物性肝損傷患者的臨床特征

阮軍 尹恒 寇國先 楊成彬

艾滋病是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染人體后破壞機體免疫系統(tǒng),進而導(dǎo)致多種機會性感染或腫瘤的綜合征[1]。結(jié)核分枝桿菌(MTB)感染是HIV/AIDS最常見的機會性感染之一和疾病進展的重要影響因素,也是患者死亡的主要原因之一[2]。而抗結(jié)核藥物性肝損傷(ATB-DILI)是抗結(jié)核治療過程中最為多見的藥物不良反應(yīng),其危害性極大,嚴重者甚至危及患者生命[3]。本研究分析涼山州布拖縣HIV/MTB雙重感染合并ATB-DILI患者的臨床特征,以期為臨床診治提供依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象

以2017年10月至2019年10月涼山州布拖縣人民醫(yī)院收治的189例HIV/MTB雙重感染合并ATB-DILI患者為研究對象。HIV/AIDS的診斷標準參照《中國艾滋病診療指南(2018年版)》[1],經(jīng)ELISA初篩,蛋白質(zhì)印跡法確診,均為HIV-1型。ATB-DILI的診斷標準參照《藥物性肝損傷診治指南(2015年版)》[4],因果關(guān)系評分(RUCAM)≥6分。①肝細胞損傷型:ALT≥3×ULN,且R≥5;②膽汁淤積型:ALP≥2×ULN,且R≤2;③混合型:ALT≥3×ULN,ALP≥2×ULN,且2

二、研究方法

采用回顧性的調(diào)查研究方法,收集患者的一般情況(性別、年齡、婚姻、地域分布與傳播途徑)、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、腹部彩超變化及治療與轉(zhuǎn)歸等資料。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

結(jié) 果

一、一般情況

189例HIV/MTB雙重感染合并ATB-DILI患者均為彝族,其中男性78例(41.3%),女性111例(58.7%);年齡28～67歲,中位年齡39歲。已婚156例(82.5%),未婚10例(5.3%),離異或喪偶23例(12.2%)。HIV感染途徑包括異性傳播135例(71.4%),靜脈吸毒傳播50例(26.5%),母嬰垂直傳播4例(2.1%)。來自鄉(xiāng)村149例(78.8%),城鎮(zhèn)40例(21.2%)。MTB感染類型有血行播散型肺結(jié)核47例(24.9%),繼發(fā)型肺結(jié)核81例(42.9%),結(jié)核性胸膜炎29例(15.3%),肺外結(jié)核病32例(16.9%)。ATB-DILI臨床分型為肝細胞損傷型105例(55.6%),膽汁淤積型61例(32.3%),混合型23例(12.1%);嚴重程度分級為輕度肝損傷86例(45.5%),中度肝損傷73例(38.6%),重度肝損傷28例(14.8%),急性肝衰竭2例(1.1%)。

二、臨床表現(xiàn)

189例患者均有不同程度的消化系統(tǒng)損傷表現(xiàn),其中乏力、食欲減退117例(61.9%),惡心、厭油95例(50.2%),黃疸83例(43.9%),皮膚瘙癢71例(37.6%),右季肋部疼痛58例(30.7%);體征主要表現(xiàn)為肝脾腫大79例(41.8%),右上腹壓痛52例(27.5%),腹脹47例(24.9%)。合并其他系統(tǒng)表現(xiàn)有咳嗽、咯痰75例(39.7%),體質(zhì)量下降>10% 42例(22.2%),淺表淋巴結(jié)腫大39例(20.6%),皮疹36例(19.0%),潮熱、盜汗31例(16.4%)。

三、實驗室檢查

189例患者中,HCV RNA>50 IU/mL 7例(3.7%);HBsAg陽性9例(4.8%),HBV DNA>500 IU/mL 9例(4.8%)。ALT≥3×ULN 157例(83.1%),AST≥3×ULN 142例(75.1%),ALP≥2×ULN 108例(57.1%),TBil≥2.5×ULN 95例(50.3%),r-GT≥2×ULN 86例(45.5%),血清Alb<30 g/L 165例(87.3%)。INR≥1.5 71例(37.6%)。外周血中血小板減少23例(12.2%);中度貧血(血紅蛋白<90 g/L)37例(19.6%);WBC升高29例(15.3%),WBC減少17例(9.0%),嗜酸性粒細胞增高33例(17.5%)。紅細胞沉降率升高108例(57.1%),超敏C反應(yīng)蛋白升高98例(51.9%)。CD4+T淋巴細胞計數(shù)<200個/μL 80例(42.3%),200～500個/μL 97例(51.4%), >500個/μL 12例(6.3%)。血清結(jié)核分枝桿菌抗體陽性79例(41.8%),結(jié)核菌素皮膚試驗(PPD試驗)陽性54例(28.6%)。痰涂片結(jié)核分枝桿菌抗酸檢測陽性29例(15.3%),痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性2例(1.1%)。見表1。

表1 不同臨床分型HIV/MTB雙重感染合并ATB-DILI患者實驗室檢查結(jié)果(±s)

四、腹部彩超檢查

189例患者中,急性ATB-DILI(病程<6個月)165例(87.3%),彩超可見肝臟體積正?；蜉p度增大,肝實質(zhì)回聲均勻或增粗,部分呈細顆粒狀,膽囊正常或膽囊壁增厚、水腫,脾臟大小正?；蜉p度增大,部分可見腹腔積液;慢性ATB-DILI(病程>6個月)24例(12.7%),彩超可見肝臟形態(tài)失常, 肝實質(zhì)回聲增粗, 不均勻,膽囊壁增厚、水腫,部分呈雙邊影,可見腹腔積液,脾臟明顯增大,門靜脈流速減低。

五、治療與轉(zhuǎn)歸

189例患者ART時間為6～26個月,中位時間13個月,其中TDF+3TC+EFV或LPV/r方案128例(67.7%),AZT+3TC+EFV或LPV/r方案61例(32.3%)(TDF:替諾福韋,3TC:拉米夫定,EFV:依非韋倫,LPV/r:洛匹那韋/利托那韋,AZT:齊多夫定)?？菇Y(jié)核標準治療方案:初治患者采用2HRZE/4HR,復(fù)治患者采用2HRZES/6HRE或3HRZE/6HRE,肺外結(jié)核采用2HRZE/10HRE(H:異煙肼,R:利福平或利福布汀,Z:吡嗪酰胺,E:乙胺丁醇,S:鏈霉素)。ATB-DILI多發(fā)生在抗結(jié)核治療后2～12周,其中171例(90.5%)發(fā)生在強化期,18例(9.5%)發(fā)生在鞏固期。ATB-DILI處理原則為首先及時停用導(dǎo)致肝損傷的可疑藥物,對固有型肝損傷藥物可酌情減少藥物劑量,必要時予以保肝等對癥治療。住院時間11～25 d,中位時間15 d,其中病情好轉(zhuǎn)出院158例(83.6%),自動出院或失訪 19例(10.1%),住院死亡12例(6.3%)。

討 論

2020年我國結(jié)核病新發(fā)患者數(shù)為84.2萬,發(fā)病率為59/10萬,其中HIV陽性結(jié)核病發(fā)病患者數(shù)為1.2萬,死亡0.21萬[5]。薈萃分析顯示,HIV與MTB共感染率為23.51%,我國大陸HIV/AIDS患者中MTB的合并感染率為7.2%～22.8%[6]。國外研究顯示,HIV感染者中MTB感染風(fēng)險是非HIV感染者的30倍,而HIV/MTB雙重感染者的死亡風(fēng)險是單純MTB感染者的2.87倍[7-8]。目前,肝臟相關(guān)死亡已經(jīng)成為HIV/AIDS患者的第2位死因,其中DILI是最常見和最嚴重的藥物不良反應(yīng)之一[9]。在我國大陸地區(qū)普通人群中DILI的發(fā)病率為每年3.8/10萬,而抗結(jié)核藥物是導(dǎo)致DILI的重要病因[10]。HIV感染后體質(zhì)下降和免疫功能異?？赡苁且餉TB-DILI發(fā)生率高的重要因素[11]。HIV/AIDS和MTB雙重感染是一組伴發(fā)病,可相互促使疾病進展[12]。

本研究的189例HIV/MTB雙重感染合并ATB-DILI患者多為中青年已婚女性,多見于經(jīng)濟及醫(yī)療條件落后的鄉(xiāng)村地區(qū),經(jīng)異性性接觸是HIV感染和傳播的主要途徑。ATB-DILI臨床分型以肝細胞損傷型為主,其次為膽汁淤積型,混合型最少,臨床表現(xiàn)缺乏特異性,常見的癥狀有乏力、食欲減退、惡心、厭油、黃疸、皮膚瘙癢等,與DILI指南報道結(jié)果相似[4]。實驗室檢查中以ALT和ALP升高為主,伴Alb明顯降低,且ESR和Hs-CRP顯著增高,這可能是由于當(dāng)?shù)亟?jīng)濟發(fā)展差、機體免疫缺陷及肝臟代謝、解毒、儲備功能下降等因素所致[13]。腹部彩超檢查表現(xiàn)多樣,缺乏特異性,急性ATB-DILI可見肝臟體積正?；蜉p度增大,肝實質(zhì)回聲均勻或增粗,部分呈細顆粒狀,脾臟大小正常或輕度增大,部分可見腹腔積液;慢性ATB-DILI可見肝臟形態(tài)失常, 肝實質(zhì)回聲增粗, 不均勻,伴有腹腔積液,脾臟明顯增大,門靜脈流速減低,與文獻報道一致[14-15]。本組患者CD4+T淋巴細胞計數(shù)普遍降低,HIV載量較高,且失訪或病死率不低,這表明HIV/TB雙重感染進一步導(dǎo)致患者免疫功能破壞,進而影響其生存時間,這可能與HIV耐藥、服藥依從性差及藥物不良反應(yīng)等多因素有關(guān)[16]。此外,本組患者ATB-DILI主要發(fā)生在抗結(jié)核治療后2～12周,多為一線抗結(jié)核藥物所致,以輕、中度肝損傷為主,住院時間較長,這與HIV/TB雙重感染患者營養(yǎng)不良、藥物負擔(dān)重及超敏反應(yīng)等因素有關(guān)[17]。臨床醫(yī)生應(yīng)加強對HIV/AIDS患者的全病程管理,并根據(jù)ATB-DILI的嚴重程度采取不同的治療策略,需充分權(quán)衡停藥引起結(jié)核病進展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致的肝損傷,必要時選用適當(dāng)?shù)乃幬镞M行對癥治療[18]。

綜上所述,HIV/MTB雙重感染合并ATB-DILI臨床表現(xiàn)多樣,以消化系統(tǒng)損傷為主,多數(shù)患者預(yù)后良好,但仍需進一步加強涼山州ATB-DILI人群的早期篩查與干預(yù)。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。