痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎血管內(nèi)皮功能及其與血尿酸水平的相關(guān)性

沈雪嬌,李 燕,王 挺,王 媛

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院 超聲醫(yī)學(xué)中心,甘肅 蘭州 730030)

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎( gouty arthritis,GA)是由于嘌呤生物合成代謝增加,血尿酸(serum urate,SUA)升高,尿酸鹽結(jié)晶沉積在關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、軟骨及其他組織中,引起炎癥反復(fù)發(fā)作,是一種常見的慢性炎癥性、代謝性疾病,其發(fā)病率正逐年升高。流行病學(xué)表明[1],GA患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的概率較高,由于SUA水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化的常見重要因素,而血管內(nèi)皮功能紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的觸發(fā)機(jī)制,因此,我們推測GA患者可能出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能受損,且與SUA水平具有相關(guān)性,但相關(guān)國內(nèi)研究較少。本研究旨在利用超聲評估GA患者血管內(nèi)皮功能是否受損,探討其與SUA的相關(guān)性,同時(shí)也對比分析了血管內(nèi)皮功能受損與C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(carotid intima media thickness,CIMT)及病程的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選擇2020年2月至2021年12月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕科確診的GA患者120例,所有患者均符合2015年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟制定的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn),檢查前1個(gè)月未接受降尿酸(別嘌呤醇、非布司他或丙磺胺)或秋水仙堿治療,納入GA組(正在服用糖皮質(zhì)激素或非甾體類抗炎藥的患者被排除在外),同時(shí)排除合并高血壓、心臟病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、慢性腎病等,最終符合條件患者45例,其中男性36例,女性9例,平均年齡(38±11)歲。選取對照組35例,其中男22例,女13例,平均年齡(35±10)歲,均健康狀況良好,近1個(gè)月無藥物服用史。本研究經(jīng)倫理審查會(huì)研究通過,所有受試者均簽署知情同意。

1.2儀器與方法 使用Mindary Resona 7彩色多普勒超聲診斷儀,5～14 MHz線陣探頭。于安靜環(huán)境中,患者平躺于檢查床,雙上肢平置于身體兩側(cè),輕度外旋、外展,靜息15 min。記錄患者身高(cm),體重(kg),身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)(mmHg)。超聲數(shù)據(jù)采集由2名高年資超聲科醫(yī)師進(jìn)行。于右肘關(guān)節(jié)上方3 cm處掃查患者右側(cè)肱動(dòng)脈,清晰顯示管壁及內(nèi)膜后,測量前后內(nèi)膜之間的距離,為基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)并進(jìn)行標(biāo)記。血壓計(jì)袖帶縛于上臂(下緣平肘關(guān)節(jié)皮膚橫紋處),充氣加壓至300 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),持續(xù)5 min,迅速放氣,測量標(biāo)記位置處肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1),D0、D1均測量3次,取平均值,計(jì)算內(nèi)皮依賴性舒張功能(flow-mediated dilation,FMD)=(D1-D0)/D0×100%。繼續(xù)掃查右側(cè)頸動(dòng)脈,于球部近端10～20 mm處,清晰顯示頸動(dòng)脈內(nèi)中膜,手動(dòng)測量CIMT值。記錄實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù),于FMD測量當(dāng)天采血化驗(yàn),記錄SUA,高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein,HDL),低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein,LDL),總膽固醇(total cholesterol,TC),三酰甘油(triglycerides,TG),CRP,血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)等。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)值 GA組BMI、SUA、ESR、CRP、TC、TG、LDL均較對照組高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。GA組FMD值低于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),GA組SBP、CIMT值較對照組略高,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)值比較Tab.1 Comparison of clinical and laboratory values between the two groups

2.2GA組FMD與其他變量相關(guān)性分析 GA組FMD與SUA、CRP、CIMT及病程均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),見表2。

表2 FMD與其他變量相關(guān)性分析Tab.2 Correlation analysis between FMD and other variables

2.3FMD與SUA單因素回歸性分析 FMD與SUA負(fù)相關(guān),SUA每增加1個(gè)單位,FMD平均減少0.010個(gè)單位,調(diào)整R2為0.1352,SUA能解釋回歸總變異的13.52%。見表3、圖1。

表3 FMD與SUA回歸分析結(jié)果Tab.3 Regression analysis of FMD and SUA

圖1 FMD與SUA單因素回歸性分析Fig.1 Univariate regression analysis of FMD and SUA

3 討 論

GA是一種單鈉尿酸鹽沉積所導(dǎo)致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)疾病,臨床特征為急性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作、痛風(fēng)石沉積和關(guān)節(jié)畸形,常伴發(fā)肥胖、高血壓、高脂血癥、動(dòng)脈硬化等,其本質(zhì)是一種慢性炎癥,而幾乎任何形式的慢性全身炎癥都是動(dòng)脈功能障礙的危險(xiǎn)因素;GA的主要特征是高尿酸,尿酸可能阻礙內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮的能力,從而限制動(dòng)脈反應(yīng)性[2],因此,GA患者血管內(nèi)皮功能可能受損。目前血管內(nèi)皮功能可靠的無創(chuàng)性評價(jià)方法是通過超聲測量肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的FMD[3],且超聲檢查可無創(chuàng)、多次重復(fù)監(jiān)測FMD值的變化,指導(dǎo)臨床早期、有效的預(yù)防和干預(yù)血管疾病的進(jìn)展。

本研究發(fā)現(xiàn),GA組BMI、TC、TG、LDL均較對照組高,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,GA患者常合并肥胖及高脂血癥,這是由于炎性因子的釋放可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝的改變,促進(jìn)游離脂肪酸釋放,TC合成量增加,脂蛋白脂酶活性減低,導(dǎo)致血脂異常[4]。CIMT已被用作觀察和臨床試驗(yàn)中研究冠狀動(dòng)脈硬化的標(biāo)志性參數(shù)[5-6]。本研究發(fā)現(xiàn),GA組CIMT值較對照組略升高,二者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,均在正常范圍內(nèi),與既往文獻(xiàn)報(bào)道不一致[7-9],這可能是由于影響CIMT的因素較多,與年齡、血脂、血壓、肥胖等因素均有關(guān)[10-11],本研究納入患者年齡多為中-青年人,兩組收縮壓差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,同時(shí)也說明我們納入的GA組血管壁形態(tài)及血流動(dòng)力學(xué)尚未改變。

GA組SUA較對照組明顯增高,FMD較對照組減低,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,同時(shí)對GA組FMD與SUA進(jìn)行單因素回歸分析顯示,FMD與SUA呈現(xiàn)負(fù)相關(guān),SUA每增加1個(gè)單位,FMD平均減少0.010個(gè)單位,調(diào)整R2為0.1352,SUA能解釋回歸總變異的13.52%,即SUA值可以用來預(yù)測GA患者的血管內(nèi)皮功能障礙,與Krasnokutsky等[12]研究結(jié)果一致。血管內(nèi)皮細(xì)胞可調(diào)控白細(xì)胞和血小板的黏附,產(chǎn)生血管活性物質(zhì),作用于血管平滑肌細(xì)胞,促進(jìn)動(dòng)脈血管的舒張,內(nèi)皮細(xì)胞功能受損,對動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展起重要作用。尿酸鹽如何介導(dǎo)血管內(nèi)皮功能仍不確定,但有證據(jù)表明[13-16],內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)體可能會(huì)對細(xì)胞反應(yīng)產(chǎn)生不利影響,尿酸鹽水平的增加會(huì)降低內(nèi)皮細(xì)胞表面外排轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá),協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)尿酸含量升高;或者,黃嘌呤氧化酶活性被認(rèn)為是活性氧的主要來源,尿酸通過發(fā)揮促氧化作用和降低一氧化氮的生物利用度而影響血管反應(yīng)性。SUA水平也與GA患者臨床評分呈正相關(guān),高SUA水平會(huì)加重GA患者的臨床癥狀[17]。Krasnokutsky等[12]亦發(fā)現(xiàn),GA患者FMD減低與超敏CRP呈負(fù)相關(guān),與本文研究結(jié)果一致,CRP被認(rèn)為是一種急性期反應(yīng)物,在許多炎癥性疾病中升高,CRP存在于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中,但不存在于正常的血管壁中,早期動(dòng)脈粥樣硬化病變中的CRP沉積可能先于單核細(xì)胞的出現(xiàn),在GA患者中,尿酸鹽結(jié)晶沉積于血管壁, 損傷內(nèi)膜[18],同時(shí)會(huì)引起炎癥反復(fù)發(fā)作,損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞的舒張功能。國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)[19-20],藥物治療降低SUA水平及全身炎癥標(biāo)志物后,能改善患者的血管內(nèi)皮功能,從而也進(jìn)一步印證了高SUA水平,及患者處于較重的炎癥狀態(tài)時(shí)候,會(huì)引起血管內(nèi)皮功能損傷。

本研究表明,GA患者病程越長,FMD越低,與文獻(xiàn)報(bào)道一致,Abhishek等[21]研究發(fā)現(xiàn),較長的疾病持續(xù)時(shí)間是頻繁的痛風(fēng)發(fā)作的獨(dú)立影響因素,且當(dāng)病程持續(xù)時(shí)間≥5.1年時(shí),GA頻繁發(fā)作的檢測率達(dá)80%。同時(shí),Zou等[22]研究發(fā)現(xiàn),超聲觀察到的尿酸鹽沉積、高尿酸水平及較長的病程是痛風(fēng)頻繁發(fā)作的獨(dú)立影響因素。頻繁的痛風(fēng)發(fā)作,會(huì)導(dǎo)致CRP的反復(fù)升高,引起SUA值的波動(dòng),從而影響血管內(nèi)皮功能。

但本研究的不足之處,首先是樣本量較少,部分患者依從性差,于檢查前自行服用降尿酸及非甾體類抗炎藥,影響檢查結(jié)果,故有待將來增大樣本量進(jìn)一步分析研究;其次,我們沒有對觀察指標(biāo)進(jìn)行綜合分析,目前仍不能排除是多種因素累計(jì)作用影響血管內(nèi)皮功能的可能性。

超聲可無創(chuàng)性評價(jià)血管內(nèi)皮依賴性舒張功能,GA患者與健康成人相比血管內(nèi)皮功能受損,與較高的SUA、CRP水平,較長的病程有關(guān),其中,SUA與血管內(nèi)皮功能受損呈中等負(fù)相關(guān),可以用來預(yù)測血管內(nèi)皮受損,對臨床早期預(yù)防心血管疾病具有重要價(jià)值。同時(shí),本研究后期發(fā)現(xiàn),降尿酸結(jié)合抗血脂等臨床藥物治療后部分患者的FMD值出現(xiàn)了有效逆轉(zhuǎn),但樣本量較少,后期將持續(xù)收集病例,進(jìn)一步完善該研究。