VPS13A基因雙位點(diǎn)純合突變致舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

呂小林,聞 芳,張子羽

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,南昌 330006)

舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥(chorea-acanthocytosis,ChAc)是一種罕見的常染色體隱性遺傳病,其臨床特征較為復(fù)雜,可累及運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)、精神及內(nèi)分泌等多個(gè)系統(tǒng),常伴有頭頸部不自主運(yùn)動(dòng)、進(jìn)行性舞蹈樣運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知能力下降等臨床表現(xiàn),極易與麥克勞德綜合征、類亨廷頓病2型、泛酸激酶相關(guān)的神經(jīng)退行性等疾病相混淆[1];液泡蛋白分類同源物13A(vacuolar protein sorting homolog 13A,VPS13A)基因編碼蛋白chorein對(duì)于維持細(xì)胞膜正常結(jié)構(gòu)及神經(jīng)元細(xì)胞功能具有重要作用,其突變與CHAc發(fā)病相關(guān)?，F(xiàn)將南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的1例VPS13A基因雙位點(diǎn)純合突變致ChAc患者報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者男,36歲,因“不自主聳肩、頭頸部扭動(dòng)3月余”于2022年3月于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,考慮“節(jié)段性肌張力障礙”,但期間患者癥狀未見明顯改善,遂來本院進(jìn)一步門診診治。體格檢查:T 36.7 ℃,P 82次·min-1,R 20次·min-1,唇舌及頭頸部不自主活動(dòng)伴張力減低,口腔黏膜可見潰瘍,喉頭發(fā)聲抽動(dòng),吐詞不清,全身皮膚、黏膜無黃染、出血點(diǎn),淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,肝臟、脾臟肋下未及。患者自述牙齒常會(huì)咬破嘴唇、舌頭,若口含紙巾等物則可以緩解此現(xiàn)象。既往史及家族史:父母系近親結(jié)婚,育4子女,二姐有類似癥狀,大姐和弟弟正常,否認(rèn)乙肝、結(jié)核、糖尿病、高血壓等病史。實(shí)驗(yàn)室檢查:白細(xì)胞10.14×109L-1,嗜中性粒細(xì)胞百分比 0.799,淋巴細(xì)胞百分比0.141,單核細(xì)胞百分比0.038,嗜酸性粒細(xì)胞百分比0.019,嗜堿性粒細(xì)胞百分比0.003,紅細(xì)胞5.18×1012L-1,血紅蛋白158 g·L-1,紅細(xì)胞比積0.464,紅細(xì)胞平均體積89.5 fL,紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量30.6 pg·L-1,平均血紅蛋白濃度341 g·L-1,血小板2.13×1012L-1;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶21.6 U·L-1,天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶19.2 U·L-1,總膽紅素31.1 μmol·L-1,直接膽紅素5.2 μmol·L-1,總蛋白77.6 g·L-1,白蛋白47.7 g·L-1,球蛋白29.9 g·L-1,γ谷氨酰轉(zhuǎn)移酶7.0 U·L-1,堿性磷酸酶63.9 U·L-1,肌酐70.4 μmol·L-1,尿素氮3.9 mmol·L-1,尿酸351.3 μmol·L-1,總膽固醇2.86 mmol·L-1,甘油三酯2.06 mmol·L-1,高密度膽固醇0.68 mmol·L-1,低密度膽固醇1.82 mmol·L-1,載脂蛋白A 0.78 g·L-1,載脂蛋白B 0.54 g·L-1,脂蛋白a 1 032.6 mg·L-1,血糖5.05 mmol·L-1,肌酸激酶73.7 U·L-1,肌酸激酶MB同工酶16.0 U·L-1,乳酸脫氫酶244.2 U·L-1;自身免疫性腦炎六項(xiàng)(AMPA1、AMPA2、LGI1、Caspr2、GABAB)未見異常。頭顱MRI示海馬內(nèi)側(cè)信號(hào)略增高,頸部SPECT提示左側(cè)頸半棘肌代謝輕度活躍。外周血涂片顯微鏡檢查:紅細(xì)胞形態(tài)明顯大小不一,棘紅細(xì)胞易見(約占25%),白細(xì)胞、血小板數(shù)量及形態(tài)未見明顯異常。見圖1。

1:棘紅細(xì)胞;2:正常紅細(xì)胞;3:中性粒細(xì)胞。圖1 外周血細(xì)胞涂片(瑞氏染色,1000倍)

高能量全外顯子基因測(cè)序示VPS13A基因c.9403C>T、c.5486A>G雙位點(diǎn)純合突變。見圖2。綜合患者癥狀、體征及輔助檢查,該患者診斷為“舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥”。給予患者口服鹽酸苯海索2 mg bid、鹽酸硫必利100 mg bid、多巴絲肼125 mg tid、注射A型肉毒毒素100 U及外涂復(fù)方黃柏液等治療,患者肌張力障礙有所改善,咬舌、咬唇頻率明顯降低,口腔潰瘍和唇周糜爛基本痊愈,情緒基本可控,目前為止患者定期至門診開具注射A型肉毒毒素及其他對(duì)癥治療相關(guān)的藥物,現(xiàn)仍處于隨訪中。

A:c.9403C>T;B:c.5486A>G;箭頭指示為突變核苷酸。圖2 VPS13A基因測(cè)序結(jié)果

2 討論

ChAc是一種罕見的多系統(tǒng)受累的伴特征性棘紅細(xì)胞增多的遺傳性疾病,發(fā)病率為(1～5)/10萬(wàn)[2]。20世紀(jì)60年代LEVINE等[3]首次報(bào)道此病,1984年我國(guó)也有相關(guān)報(bào)道[4]。ChAc患者發(fā)病年齡多為22～35歲,早期以不自主運(yùn)動(dòng)為主,典型癥狀是舞蹈病和肌張力障礙,其次是認(rèn)知障礙、精神癥狀等特征[2]。本例患者就診時(shí)已出現(xiàn)典型的肌張力障礙癥狀,具體表現(xiàn)有不自主聳肩、頭抖動(dòng)等,緊張時(shí)癥狀加重,說話吐詞欠清晰,常出現(xiàn)咬舌、咬唇等自噬現(xiàn)象,導(dǎo)致口腔、舌頭持續(xù)性潰瘍,置紙巾等物于口中能緩解自噬行為。

VPS13A基因位于常染色體9q21,全長(zhǎng)240 kb,包括73個(gè)外顯子,其編碼蛋白chorein蛋白具有穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的重要作用。若VPS13A基因發(fā)生突變可引起紅細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)改變(棘紅細(xì)胞)及神經(jīng)元細(xì)胞功能異常。VPS13A基因突變可發(fā)生于該基因的各個(gè)位點(diǎn),且突變類型復(fù)雜,包括錯(cuò)義、移碼、缺失或插入等。目前報(bào)道的突變有100余種,復(fù)雜突變形式給基因診斷帶來巨大挑戰(zhàn)。SHEN等[5]研究顯示VPS13A突變后會(huì)引起chorein蛋白表達(dá)明顯減少,從而影響紅細(xì)胞膜肌動(dòng)蛋白的聚合,弱化紅細(xì)胞膜的流動(dòng)性及穩(wěn)定性;同時(shí)VPS13A基因表達(dá)下調(diào)會(huì)影響紅細(xì)胞質(zhì)膜中的PtdIns的磷酸化水平,進(jìn)而影響紅細(xì)胞質(zhì)膜與細(xì)胞膜骨架的相互作用,導(dǎo)致細(xì)胞膜的破壞和紅細(xì)胞形態(tài)的異常,從而產(chǎn)生棘紅細(xì)胞。金迪等[6]研究顯示ChAc患者外周血棘紅細(xì)胞比例可明顯增高(5%～50%)。這些研究表明VPS13A基因突變可誘導(dǎo)紅細(xì)胞發(fā)生棘形改變。

ChAc是一種罕見的常染色體隱性遺傳病。有資料[1]顯示VPS13A基因是目前唯一與ChAc致病相關(guān)的基因,但其具體致病機(jī)制目前并不完全清楚。LUO等[7]研究發(fā)現(xiàn),VPS13A可參與調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞膜中磷脂酰肌醇的水平,若其突變則會(huì)引起其編碼蛋白的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變,導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞生物學(xué)功能異常,進(jìn)而表現(xiàn)出癲癇樣神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。SUKKAR等[8]發(fā)現(xiàn),VPS13A編碼蛋白異?？筛深A(yù)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子信號(hào)通路,從而出現(xiàn)異常癲癇樣放電。CONNOLLY等[9]研究顯示,ChAc患者大腦皮質(zhì)及紋狀體小清蛋白陽(yáng)性中間神經(jīng)元明顯降低,而小清蛋白對(duì)維持γ-氨基丁酸能神經(jīng)元的穩(wěn)定性至關(guān)重要,其缺失可導(dǎo)致海馬癲癇,低質(zhì)量的小清蛋白還可下調(diào)浦肯野細(xì)胞對(duì)放電頻率節(jié)律性的調(diào)控,從而誘發(fā)神癥狀。此外,ChAc患者的相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)的檢查也可能出現(xiàn)異常。PELUSO等[10]研究顯示,ChAc患者頭部影像圖紋可見尾狀核、豆?fàn)詈宋s,側(cè)腦室擴(kuò)大等特點(diǎn)。本例患者父母系親近結(jié)婚,影像學(xué)檢查示海馬內(nèi)側(cè)信號(hào)異常、左側(cè)頸半棘肌代謝活躍;外周血涂片檢見大量棘形細(xì)胞;全外顯子基因測(cè)序顯示VPS13A基因c.9403、c.5486雙位點(diǎn)純合突變,導(dǎo)致chorein蛋白結(jié)構(gòu)改變(p.Arg3135Ter、p.Tyr1829Cys)。參照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(ACMG)最新指南[11]判定,該患者為低頻變異(0.005%、0),分別為致病性變異、臨床意義未明變異,綜合患者癥狀、體征及輔助檢查診斷為“舞蹈病-棘紅細(xì)胞增多癥(ChAc)”。

ChAc目前尚無治愈方法,目前方案主要是對(duì)癥治療。ZAMORA等[12]研究顯示,肉毒毒素可以顯著改善口面部肌張力障礙;MIQUEL等[13]提出,腦深部電刺激術(shù)可有效改善舞蹈樣動(dòng)作。本例患者在確診后給予口服鹽酸苯海索、鹽酸硫必利、多巴絲肼及注射A型肉毒毒素等方案緩解肌肉痙攣、肌張力障礙,復(fù)方黃柏液治療舌、唇潰瘍等,患者癥狀有所好轉(zhuǎn),目前患者仍在治療中。

綜上,ChAc是罕見的神經(jīng)變性病,其臨床表現(xiàn)多樣,主要表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作及口面部肌張力障礙等,目前以對(duì)癥治療為主,棘紅細(xì)胞及VPS13A基因檢測(cè)有助于疾病的診斷。