醋酸甲地孕酮在非激素依賴性腫瘤中的作用進(jìn)展

黃賢彬,彭小東

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2020級; b.第一附屬醫(yī)院腫瘤科,南昌 330006)

醋酸甲地孕酮(MA)作為一種高效的合成孕激素[1],因其影響促性腺激素的分泌、可減少雌激素的產(chǎn)生,對激素依賴性晚期惡性腫瘤有一定的抑制作用,常被用于女性乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌以及男性前列腺癌的抗腫瘤治療中。近年來,MA在非激素依賴性晚期惡性腫瘤中的輔助治療作用越來越受到重視[2]。MA可有效緩解腫瘤患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、改善預(yù)后、延長生存時間。其具體表現(xiàn)在刺激食欲及增加腫瘤患者的體重[3],減輕消化道反應(yīng)及化療藥物的骨髓抑制[4],促進(jìn)蛋白質(zhì)同化維持氮的正平衡[5-6],以及逆轉(zhuǎn)化療多藥耐藥(MDR),作為化療增敏劑[7]等。本文圍繞以上臨床作用的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 改善食欲,增加體重,改善癌因性疲乏

晚期惡性腫瘤患者雖然通過放化療能有效地殺死癌細(xì)胞,但同時也會損傷人體正常細(xì)胞,比如化療藥物容易損傷胃腸黏膜,破壞胃腸道屏障功能,從而引起屏障功能的障礙,誘發(fā)胃腸道相關(guān)毒副作用,例如惡心、嘔吐、食欲不振、厭食等,影響了患者的日常生活和身心健康,甚至使患者畏懼放化療,無法堅持后續(xù)的抗腫瘤治療。然而,MA因可以刺激患者的食欲、增加體重、改善癌因性疲乏[8]而在臨床上被廣泛使用。對體質(zhì)量較輕、BMI值低于正常參考范圍、食欲不振、厭食的患者常常會使用MA分散片口服治療(160 mg qd)。張璐等[9]在晚期消化道惡性腫瘤患者中對MA分散片的療效進(jìn)行對比研究,發(fā)現(xiàn)MA組患者食欲增加率、BMI、生活質(zhì)量評分及無嚴(yán)重疲勞率較對照組明顯增高;骨髓抑制,惡心、嘔吐、厭食,頭暈、頭痛,靜脈血栓,皮疹其他毒副作用均明顯低于對照組。王碧嬌等[10]在晚期惡性腫瘤患者化療時加用MA分散片進(jìn)行對比觀察,結(jié)果顯示MA組食欲改善有效率、KPS評分高于參照組(P<0.05)。RAWLA等[2]對晚期肝細(xì)胞癌患者加用MA分散片的研究中發(fā)現(xiàn),MA組患者的消化道反應(yīng)、體重下降率等均較常規(guī)對照組低(P<0.05)。目前,MA改善食欲和增加體重的具體病理分子機制尚不明確,有研究[11]認(rèn)為,可能與抑制促炎細(xì)胞因子(IL-1、IL-6等多種腫瘤壞死因子)的產(chǎn)生和神經(jīng)肽Y刺激下丘腦有關(guān)。具體相關(guān)機制有待進(jìn)一步求證。

2 促進(jìn)蛋白質(zhì)同化,維持機體氮的正平衡

MA的同化作用主要表現(xiàn)在促進(jìn)蛋白質(zhì)合成,減少氨基酸的分解,從而維持機體的正氮平衡。晚期惡性腫瘤作為一種慢性消耗性疾病,主要是對人體三大營養(yǎng)物質(zhì)的慢性消耗,最終發(fā)展導(dǎo)致惡病質(zhì)的發(fā)生,其中蛋白質(zhì)的消耗尤為突出,其主要表現(xiàn)為骨骼肌萎縮、低蛋白血癥、瘦組織群下降、蛋白質(zhì)合成減少而分解增加引起機體氮平衡失調(diào)[12],負(fù)氮平衡使皮下脂肪和骨骼肌顯著消耗,患者日益消瘦,體力不佳,免疫力較差,如果不加以干預(yù),患者將無法耐受抗腫瘤治療。許多晚期腫瘤患者在入院時就已經(jīng)有癌性腹水、下肢水腫、消瘦、疲乏無力等臨床表現(xiàn)。MA在化療過程中的合理使用,能夠使患者對營養(yǎng)物質(zhì)的攝取增加,促進(jìn)機體蛋白質(zhì)的合成,從而提高血清白蛋白水平,減輕下肢水腫,促使癌性腹水吸收,繼而逆轉(zhuǎn)患者的負(fù)氮平衡,使機體重新恢復(fù)到正氮平衡,從而使患者攝入的蛋白質(zhì),除用以補充分解了的組織蛋白外,還有新的合成組織蛋白出現(xiàn),并被保留在機體中。患者體質(zhì)增強、體力恢復(fù)后,對放化療的耐受性和順應(yīng)性也會明顯提高,進(jìn)而也提升了患者對后續(xù)治療的依從性及治療的信心。

3 減輕骨髓抑制,確保按時放化療

骨髓抑制是腫瘤患者放化療后最容易出現(xiàn)的毒副作用之一,很多患者因為白細(xì)胞、血小板、血紅蛋白過于偏低而不得不延遲放化療,嚴(yán)重的Ⅳ度骨髓抑制甚至?xí)K止放化療,不得不予患者升白細(xì)胞、升血小板、輸血等對癥治療,這不僅使患者錯過最佳治療時間窗,而且還增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),同時還給患者帶來了心理和精神上的壓力。因此化療期間骨髓的保護(hù)功能顯得尤為重要。MA可以發(fā)揮保護(hù)骨髓的重要作用,患者使用后其可以動員骨髓池中大量的成熟粒細(xì)胞進(jìn)入機體外周血液中,使外周血中粒細(xì)胞的水平顯著提高,緩沖及降低化療藥物的細(xì)胞毒性,從而有效減輕化療引起的骨髓抑制,盡可能地確保患者按時完成放化療[13]。李靜[14]觀察了晚期惡性腫瘤患者在化療過程中加入MA分散片對其骨髓抑制的影響,結(jié)果顯示MA組骨髓抑制發(fā)生率為40%,比對照組的73.33%低,且差異有統(tǒng)計學(xué)意義。趙靜等[15]進(jìn)行了一項98例晚期結(jié)直腸癌患者關(guān)于MA對骨髓抑制影響的前瞻性研究,亦得出了良好的效果,結(jié)果顯示MA對骨髓的保護(hù)作用有統(tǒng)計學(xué)意義。合理使用MA可改善化療患者骨髓抑制,減輕化療所致白細(xì)胞減少及貧血,為化療的按時完成添磚加瓦。

4 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥,作為化療增敏劑

MA還可以強化化療藥物的藥理作用,并能促使更多的癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂間期,增加癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性,癌細(xì)胞更容易被化療藥物殺死,從而提高化療藥物的抗腫瘤效果。國外相關(guān)研究[16]報道孕酮可以使順鉑和依托泊苷的細(xì)胞毒性作用增加20%～50%?；熓菒盒阅[瘤治療最重要的手段之一,常常作為抗腫瘤治療的基石,然而部分腫瘤細(xì)胞在多次化療藥物作用后會產(chǎn)生對該種藥或者該類藥不敏感甚至耐藥,最終導(dǎo)致化療失敗,不得不更換其他藥或者其他治療手段。Wnt/β-catenin信號通路激活是化療多藥耐藥(MDR)發(fā)生的因素之一[17],孕酮對該信號通路的抑制作用使得孕激素逆轉(zhuǎn)MDR、作為化療增敏劑[18]成為可能。目前該類相關(guān)研究正在進(jìn)行中,關(guān)于孕酮對化療耐藥及化療增敏的具體分子機制尚未明確[19-20]。

5 結(jié)語與展望

MA不僅具有抗腫瘤作用,而且還在一些非激素依賴性惡性腫瘤中具有輔助治療作用。針對不同的病癥其用法用量亦不同,療效也會有所差異,其成品藥MA分散片口服給藥方便,易于吸收,經(jīng)腎臟以葡萄糖醛酸結(jié)合物的形式排泄,毒副作用較小,最早用于治療晚期乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌等激素依賴性腫瘤的抗腫瘤治療,其對腎癌、前列腺癌也有一定的療效。在非激素依賴性腫瘤如肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌等癌種的治療過程中合理引入MA有良好的輔助作用。晚期惡性腫瘤患者的治療方案目前以放化療為主,但是在治療的同時常常會產(chǎn)生各種毒副作用,例如骨髓抑制、惡心、食欲降低、消化道癥狀等,導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降及治療耐受性明顯降低,使得許多患者因自身體質(zhì)原因無法再次耐受放化療,最終錯過抗腫瘤治療的最佳時機。因此,及時干預(yù)、減少放化療毒副作用、提高患者耐受性有著重大的臨床意義。MA能有效地改善患者的這些毒副作用,它能刺激食欲、增加體重,改善惡病質(zhì)、減輕放化療后出現(xiàn)的骨髓抑制和消化道反應(yīng),除此之外,還能促進(jìn)蛋白合成,逆轉(zhuǎn)多藥耐藥及增強機體對化療藥的敏感性。MA可以改善晚期腫瘤患者生活質(zhì)量并可減少放化療相關(guān)毒副作用,如能合理使用,不失為非激素依賴性晚期惡性腫瘤患者輔助治療的一劑良藥,MA分散片價格低廉,口服使用方便,可常規(guī)作為晚期癌癥患者輔助治療的手段。