中醫(yī)藥治療冠狀動(dòng)脈鈣化的研究進(jìn)展

張釗源 張 晶 何勝虎

作者單位：1.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科 225001 2.揚(yáng)州大學(xué)醫(yī)學(xué)院 225001

冠狀動(dòng)脈鈣化(CAC)是指冠狀動(dòng)脈壁內(nèi)發(fā)生鈣鹽沉積,導(dǎo)致血管壁硬化和狹窄的過(guò)程。冠狀動(dòng)脈鈣化在病理學(xué)上最初是微鈣化(0.5～15.0μm),之后形成較大的鈣化斑點(diǎn)(15μm～3mm),最后形成片狀鈣化(3mm以上)[1]。冠狀動(dòng)脈鈣化是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程,涉及內(nèi)皮損傷、炎癥反應(yīng)、脂質(zhì)沉積、平滑肌細(xì)胞增殖和遷移以及纖維斑塊的形成和鈣化等環(huán)節(jié)[2]。這些環(huán)節(jié)相互作用,導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁的結(jié)構(gòu)和功能異常,最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈的狹窄和供血不足。冠狀動(dòng)脈是供應(yīng)心肌血液和氧氣的主要血管,當(dāng)冠狀動(dòng)脈發(fā)生鈣化時(shí),血液流量減少,心肌供氧不足,容易導(dǎo)致心絞痛、心肌梗死等嚴(yán)重后果。流行病學(xué)研究表明,隨著年齡的增長(zhǎng),冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生率不斷增加,以60～80歲人群中發(fā)生率最高,約為80%,且在同一年齡段男性發(fā)病率比女性高[3]。目前西醫(yī)治療冠狀動(dòng)脈鈣化的方法主要以心血管介入為主,西藥尚無(wú)確切療效及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。其中,對(duì)于輕中度鈣化病變,常規(guī)采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入作為主要治療方法;對(duì)于中重度鈣化和球囊無(wú)法通過(guò)的病變,采用冠狀動(dòng)脈斑塊旋磨術(shù)為主要治療方法[4]。中醫(yī)藥學(xué)具有辨證論治、標(biāo)本兼治、治未病等理論,對(duì)于冠狀動(dòng)脈鈣化的治療具有獨(dú)特的療效。據(jù)此,本文對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制、中醫(yī)藥的治療對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化病理過(guò)程的影響,以及中藥湯劑、中成藥及中藥提取物3種劑型對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化治療的最新進(jìn)展做一綜述。

1.中醫(yī)學(xué)對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)尚未對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化作出明確的定義,因其病變發(fā)生在血管,中醫(yī)學(xué)將其歸于五體痹中的脈痹的范疇[5],脈痹于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中首見(jiàn),病位主于血脈,由于飲食習(xí)慣不佳、情緒變化、疲勞困乏等諸多因素影響脾胃運(yùn)化精微、水濕,導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)生痰濁、瘀血,或是由于老年人腎精不足,水液生化代謝失調(diào),痰瘀交阻于脈道,痹阻于血脈,故在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中多見(jiàn)脈痹,為機(jī)體正氣虧虛,六淫雜至,侵犯血脈,致使病理產(chǎn)物如痰濁瘀血交纏,脈結(jié)不暢所致。《素問(wèn)·痹論》作為《黃帝內(nèi)經(jīng)》的痹證專(zhuān)篇,提出“痹于脈,則血凝而不流”的思想,表明了脈痹與瘀血的辯證關(guān)系?！吨T病源侯論》提出“血脈雍塞,飲水積聚而不消散,故成痰也”,對(duì)痰濁與脈痹之間的關(guān)系給予了充分肯定[6]?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者陳可冀、吳立文等[7,8]也多認(rèn)為痰濁、瘀血與冠狀動(dòng)脈鈣化的關(guān)系密切,并據(jù)此提出活血化瘀、清熱解毒、化痰利濕、溫通豁痰、益氣養(yǎng)陰等治療原則。

目前對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化尚無(wú)明確的中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。譚燕等人[9]對(duì)冠心病患者同時(shí)行胸部CT、中醫(yī)辨證分型,并記錄CT中冠狀動(dòng)脈鈣化結(jié)果、冠脈病變支數(shù)、狹窄程度,發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈鈣化患者中心血瘀阻證比例最大,痰濁內(nèi)阻證次常見(jiàn),心氣虛弱證最少,中醫(yī)證型分布趨勢(shì)總體與冠心病患者相符,且痰濁內(nèi)阻證、心血瘀阻證的患者以3支冠脈鈣化病變?yōu)橹?心氣虛弱證則以單支冠脈鈣化病變?yōu)橹鳌?/p>

2.冠狀動(dòng)脈鈣化的中藥治療

2.1 中藥湯劑

2.1.1 大黃牡蠣湯

劉建璟等人[10]對(duì)47例慢性腎臟病5D期伴有礦物質(zhì)和骨代謝紊亂的患者研究發(fā)現(xiàn),這類(lèi)患者具有極高的冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)生率,并認(rèn)為這類(lèi)患者的冠狀動(dòng)脈鈣化病位在心,病性與血瘀證緊密相關(guān),其機(jī)制為腎功能衰竭導(dǎo)致腎精虧虛,骨髓生化不足,加之病程漫長(zhǎng),虛弱與邪毒日積月累,身體缺乏氣力推動(dòng)血液循環(huán),血液循環(huán)不暢也使疾病更加難以治愈。瘀血阻礙了氣機(jī)的正常運(yùn)行,新鮮的血液無(wú)法生成,導(dǎo)致骨骼得不到營(yíng)養(yǎng),從而引發(fā)骨骼疾病,最終導(dǎo)致鈣和磷等物質(zhì)在血管壁上異常沉積,形成了冠狀動(dòng)脈鈣化。這與清代善用活血化瘀法的名中醫(yī)王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中提出“元?dú)饧忍?必不達(dá)血管,血管無(wú)氣,必停留而為瘀”的觀(guān)點(diǎn)本質(zhì)相同。大黃牡蠣湯主要成分為大黃、黃芪、蒲公英、煅牡蠣等?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為,大黃對(duì)多臟器有明顯的保護(hù)作用,能促進(jìn)腸蠕動(dòng),加速毒素的排除,緩解炎性反應(yīng)[11];牡蠣中提取物碳酸鈣和硫酸鈣能在提高腸道滲透壓的同時(shí),加速毒素排出體外,提高腸道對(duì)鈣離子的吸收,起到補(bǔ)鈣、降磷的作用[12]。朱峰等人[13]選擇96例慢性腎衰竭繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥患者,比較不同治療方法后出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈鈣化及嚴(yán)重心血管不良事件的比例,發(fā)現(xiàn)在碳酸鈣D3片、骨化三醇膠丸基礎(chǔ)上加用大黃牡蠣湯保留灌腸治療,患者的血鈣、血磷、血甲狀旁腺激素水平均高于基礎(chǔ)治療的患者,冠狀動(dòng)脈鈣化積分均低于基礎(chǔ)治療的患者。該研究認(rèn)為,大黃牡蠣湯能促進(jìn)游離鈣離子的吸收,對(duì)于鈣磷代謝水平異常的繼發(fā)性冠狀動(dòng)脈鈣化具有重要的治療意義。

2.1.2 補(bǔ)腎活血方

補(bǔ)腎活血方由熟地黃、制首烏、補(bǔ)骨脂、懷牛膝、制天南星、制半夏、三七、菖蒲組成,其中熟地黃具有強(qiáng)腎固精,滋陰補(bǔ)血的功效;補(bǔ)骨脂具有益腎壯陽(yáng)、固精縮尿的功效;制何首烏、懷牛膝可益精血,補(bǔ)肝益腎;三七活血化瘀,促進(jìn)血液循環(huán);制半夏,消痞散結(jié),燥濕化痰;制天南星,祛風(fēng)止痙,燥濕化痰,功效顯著。諸藥合用,具有補(bǔ)腎潤(rùn)肺、通絡(luò)行氣、滋陰活血、燥濕祛風(fēng)、宣痹止痛的作用[14]。高明等人[15]通過(guò)對(duì)100例Agatston積分異常的冠狀動(dòng)脈硬化患者的研究發(fā)現(xiàn),在基礎(chǔ)治療上加用補(bǔ)腎活血方聯(lián)合治療的患者,冠脈狹窄率、鈣化斑塊數(shù)量以及冠狀動(dòng)脈鈣化積分均顯著下降。該研究認(rèn)為,補(bǔ)腎活血方聯(lián)合內(nèi)科常規(guī)治療能更安全有效地穩(wěn)定鈣化斑塊,顯著降低冠狀動(dòng)脈鈣化積分及冠狀動(dòng)脈狹窄率,減少斑塊數(shù)量,緩解臨床癥狀,對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化療效顯著。

柳如意等人[16]建立慢性腎臟病血管鈣化大鼠模型,并將予以補(bǔ)腎活血方灌胃治療的大鼠分為中藥組,予以生理鹽水灌胃的大鼠分為模型組,同時(shí)給藥8周后發(fā)現(xiàn),中藥組較模型組大鼠血磷、血肌酐、尿素氮、甲狀旁腺激素水平明顯下降,而血鈣水平明顯升高,且中藥組較模型組大鼠主動(dòng)脈鈣化結(jié)節(jié)發(fā)生程度明顯減輕。其進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)中藥組大鼠較正常大鼠骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)及其下游調(diào)節(jié)因子核心結(jié)合因子2(Runx2)、成骨細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(Osterix)表達(dá)量明顯下降,而模型組大鼠較正常大鼠表達(dá)量明顯升高,得出補(bǔ)腎活血方可能通過(guò)下調(diào)BMP-2/Runx2/Osterix蛋白信號(hào)通路表達(dá)發(fā)揮抑制血管鈣化的作用。

2.1.3 復(fù)方黃連制劑

復(fù)方黃連制劑主要成分為黃連、黃柏、黃芩、甘草、梔子等,為《外臺(tái)秘方》中清熱解毒代表方黃連解毒湯加用甘草調(diào)配而成[17]。方欣等人[18]使用華法令和維生素D3誘發(fā)大鼠血管中膜鈣化,建立中膜鈣化大鼠模型,并研究復(fù)方黃連制劑對(duì)鈣化程度的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)未使用復(fù)方黃連制劑的鈣化組大鼠血管中膜鈣沉積明顯,組織中鈣含量顯著升高,血管壁骨保護(hù)素(OPG)mRNA及蛋白表達(dá)顯著下降,而使用復(fù)方黃連制劑的研究組大鼠血管中膜鈣化程度明顯下降,血管壁鈣含量明顯降低,血管壁骨保護(hù)素mRNA及蛋白表達(dá)增強(qiáng),提示復(fù)方黃連制劑可能通過(guò)調(diào)節(jié)血管壁骨保護(hù)素mRNA及蛋白表達(dá)達(dá)到防控血管中膜鈣化,并能降低血管壁鈣沉積的程度,對(duì)中膜鈣化型的冠狀動(dòng)脈鈣化有一定的治療作用。

2.1.4 瀉濁化瘀方

瀉濁化瘀方由薏苡仁、杏仁、土茯苓、生熟大黃、水蛭等組成,可固護(hù)腎氣、通下瀉濁、解毒排毒,并可改善瘀血,通暢血脈。張靈玉等人[19]選取透析治療并發(fā)冠狀動(dòng)脈鈣化等血管鈣化的患者,在硫代硫酸鈉治療的基礎(chǔ)上加用瀉濁化瘀法,發(fā)現(xiàn)治療后冠脈血管內(nèi)徑增大,冠脈血管鈣化積分降低。由此得出結(jié)論,硫代硫酸鈉聯(lián)合瀉濁化瘀法治療血液透析患者鈣化防御具有顯著效果,能夠調(diào)節(jié)鈣磷水平,改善冠脈血管的內(nèi)徑及血管鈣化積分,降低冠狀動(dòng)脈鈣化的厚度,對(duì)于鈣磷代謝障礙導(dǎo)致的冠狀動(dòng)脈鈣化具有較好的防治作用。

2.1.5 活血通脈湯

梁澤明[20]通過(guò)對(duì)冠狀動(dòng)脈支架置入術(shù)后合并冠狀動(dòng)脈鈣化患者在常規(guī)西藥基礎(chǔ)上加用活血通脈湯治療,治療6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊體積、鈣化組織比例均明顯降低,提示該方對(duì)于冠狀動(dòng)脈鈣化具有重要治療作用。該方組成為黃芪、丹參、川芎、當(dāng)歸、葛根、桂枝、陳皮、白芷等,方中黃芪為君藥,具有益氣扶正之功效;臣藥丹參、川芎、當(dāng)歸,三者可補(bǔ)血行氣,活血祛瘀;白芷、葛根、桂枝、陳皮為佐藥,能夠加強(qiáng)藥方的治療作用;諸藥并用,既可祛瘀血,又能通經(jīng)絡(luò),補(bǔ)氣同時(shí)又兼活血,具有行氣以行血、補(bǔ)血而不滯氣的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[21]。

2.2 中成藥

2.2.1 鶴童草中藥膠囊

鶴童草中藥膠囊由當(dāng)歸、郁金、毛冬青、刺五加、柴胡等多味中藥組成,用于治療氣虛血瘀、氣滯血瘀引起的心血管疾病,具有活血化瘀、疏肝理氣、健脾利濕等功效。張秀芳等人[22]對(duì)有56處鈣化成分不小于60%的冠狀動(dòng)脈鈣化斑塊的患者給予口服鶴童草中藥膠囊治療,12個(gè)月后56處鈣化斑塊有18處被治愈,22處治療有效,提示鶴童草中藥膠囊對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化具有一定的防治作用。

2.2.2 麝香保心丸

麝香保心丸源自《太平惠民和劑局方》,具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能及抑制血管炎性反應(yīng)、穩(wěn)定與逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈斑塊等作用,是芳香溫通、益氣強(qiáng)心的代表藥物[23]。朱平先[24]等人提出,麝香保心丸可抑制血管鈣化的發(fā)生與發(fā)展,與其改善內(nèi)皮功能、抗炎及穩(wěn)定斑塊等機(jī)制有關(guān)。其研究認(rèn)為,麝香保心丸可抑制鈣化血管中的血管平滑肌細(xì)胞從收縮表型向鈣化表型轉(zhuǎn)變,從而為冠狀動(dòng)脈鈣化的防治提供了新的思路。

2.2.3 復(fù)方丹參滴丸

復(fù)方丹參滴丸主要成分為丹參、三七、冰片,其中丹參為君藥,通行血脈,活血祛瘀;三七為臣藥,活血化瘀,通絡(luò)止痛;冰片為佐藥,芳香開(kāi)竅,通陽(yáng)定痛;諸藥合用有活血化瘀、理氣止痛之效[25]。歐陽(yáng)清春等人[26]對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化積分異常的冠心病患者在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方丹參滴丸治療,發(fā)現(xiàn)患者斑塊鈣化積分較常規(guī)西藥治療有明顯下降,該研究認(rèn)為冠狀動(dòng)脈鈣化患者聯(lián)合應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸治療鈣化斑塊有一定效果,可改善預(yù)后。

2.3 中藥提取物

2.3.1 川芎嗪

川芎提取物川芎嗪的分子結(jié)構(gòu)式為四甲基吡嗪,是一種從中藥川芎中分離的生物堿,能夠抑制心肌收縮,擴(kuò)張血管,提高組織血流灌注,改善組織微循環(huán),并有顯著的鈣拮抗作用。孫鈉[27]對(duì)血管鈣化模型老鼠使用川芎嗪干預(yù),發(fā)現(xiàn)干預(yù)后老鼠的動(dòng)脈鈣含量和動(dòng)脈鈣沉積顯著低于對(duì)照組,其機(jī)制可能是通過(guò)上調(diào)骨橋蛋白mRNA的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。骨橋蛋白是一種免疫炎性分子,屬于酸性磷酸化糖蛋白,在最初的研究中骨橋蛋白也被認(rèn)為是血管鈣化的標(biāo)志,存在于骨基質(zhì)中,參與骨質(zhì)形成[28]。賀兆發(fā)[29]研究發(fā)現(xiàn)骨橋蛋白對(duì)冠狀動(dòng)脈鈣化的診斷有明顯的敏感性和特異性,并且冠狀動(dòng)脈鈣化患者的骨橋蛋白含量較非冠狀動(dòng)脈鈣化患者顯著升高,說(shuō)明血清骨橋蛋白的升高可能是冠狀動(dòng)脈鈣化形成的標(biāo)志之一,為中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)血清骨橋蛋白水平達(dá)到治療冠狀動(dòng)脈鈣化提供新的思路。

2.3.2 芹菜素

芹菜作為傘形科植物旱芹的全草,性味甘平,具有補(bǔ)血、祛風(fēng)、去濕的功效,其提取物芹菜素為黃酮類(lèi)化合物,具有抗氧化、抗血小板聚集等多種藥效,在多種心血管疾病的治療中具有較好的療效。張晶等人[30]發(fā)現(xiàn)通過(guò)芹菜素治療后的冠狀動(dòng)脈鈣化模型大鼠,其茜紅染色示冠脈組織彈性好,中膜結(jié)構(gòu)破壞少,冠脈中膜彈力纖維間的紅色及橘色顆粒數(shù)量顯著下降。該研究通過(guò)免疫組化等研究方法發(fā)現(xiàn),芹菜素能夠顯著下調(diào)鈣化相關(guān)蛋白R(shí)unx2表達(dá),上調(diào)平滑肌標(biāo)記蛋白α-SMA表達(dá),并通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)介導(dǎo)的EMT標(biāo)記基因表達(dá),從而抑制鈣化血管平滑肌細(xì)胞的遷移,達(dá)到延緩冠狀動(dòng)脈鈣化發(fā)展的作用。

2.3.3 原兒茶醛和三七皂苷R1

張世君[31]提取出丹參、三七的有效成分原兒茶醛和三七皂苷R1,同時(shí)建立冠狀動(dòng)脈鈣化小鼠模型,通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)原兒茶醛、三七皂苷R1及兩者聯(lián)合可有效降低小鼠鈣化模型的血管鈣化程度和血管壁骨保護(hù)素、核因子κB受體活化因子配體和TGF-β1等鈣化的血清指標(biāo)水平,并能降低血脂和血清鈣水平,并通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)其機(jī)制可能為原兒茶醛、三七皂苷R1能夠拮抗高鈣高磷誘導(dǎo)的人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞鈣化,抑制非組織特異性堿性磷酸酶(ALPL)等成骨因子的mRNA表達(dá),增加基質(zhì)Gla蛋白(MGP)等成骨因子的mRNA表達(dá),且原兒茶醛可通過(guò)抑制TGF-β1/Smad2/3信號(hào)通路,激活下游抗氧化基因增強(qiáng)其抗氧化應(yīng)激的能力,從而達(dá)到抗冠脈鈣化的作用。

3.總結(jié)與展望

中醫(yī)藥治療冠狀動(dòng)脈鈣化已被廣泛應(yīng)用于臨床,具有很好的療效,同時(shí)安全性高、副作用少,得到了多項(xiàng)臨床和基礎(chǔ)研究的驗(yàn)證。未來(lái)可以發(fā)揮中醫(yī)藥學(xué)辨證論治、標(biāo)本兼治、治未病等理論優(yōu)勢(shì),完善冠狀動(dòng)脈鈣化治療體系,為冠狀動(dòng)脈鈣化的藥物防治尋求更多的方法。