單眼先天性白內(nèi)障術后遠期視力影響因素的研究

張瀘寧 趙超 何夢梅 吳桐 郝壯 鄭超 馬濟遠 周健

先天性白內(nèi)障是兒童第二位致盲原因,也是兒童可治療盲的首要病因,已成為“視覺2020”倡議的重點[1]。嬰幼兒白內(nèi)障在手術后能否獲得良好的視力是眼科醫(yī)生面臨的主要挑戰(zhàn)之一,單眼先天性白內(nèi)障術后的視功能恢復更加困難,但有研究顯示單眼先天性白內(nèi)障在術后可獲得良好的視力[2]。研究影響先天性白內(nèi)障術后視力的因素,不僅有助于在術前對視力預后的評估,以回答患兒家長的醫(yī)療關切,更對術后視功能恢復的管理有重要作用。目前,對單眼先天性白內(nèi)障的術后視力預測的研究很少,但隨著機器學習在醫(yī)學領域的廣泛應用,對數(shù)據(jù)的處理和挖掘更加高效且準確,為這方面研究創(chuàng)造了條件。

本研究是基于隨機森林的深度學習方法,探討影響單眼先天性白內(nèi)障術后遠期視力結果的因素,進而給予臨床醫(yī)生可能的醫(yī)療建議。

資料與方法

一、對象

2008年1月至2021年12月,連續(xù)在我院眼科住院并接受白內(nèi)障手術的單眼先天性白內(nèi)障患兒。

納入標準:(1)診斷為單眼先天性白內(nèi)障的患兒;(2)基線時未接受任何眼科手術;(3)入院并接受了白內(nèi)障手術;(4)白內(nèi)障手術時年齡 ≤ 6歲;(5)白內(nèi)障摘除手術后接受一期或二期人工晶狀體(intraocular lens,IOL)植入。

排除標準:(1)其他原因的兒童白內(nèi)障,如藥物性白內(nèi)障、代謝性白內(nèi)障、繼發(fā)性白內(nèi)障、外傷性白內(nèi)障等;(2)存在眼部的其他疾病,如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、視神經(jīng)炎癥或青光眼等;(3)嚴重的眼部發(fā)育疾病,如持續(xù)性胎兒血管系統(tǒng)、先天性青光眼、先天性小角膜等;(4)存在影響視力的系統(tǒng)性遺傳疾病,如Marfan綜合征、Alport綜合征、唐氏綜合征、Hallermann-Streiff綜合征、Lowe綜合征、Stickler綜合征、Norrie疾病、Nance-Horan綜合征等;(5)存在影響視力的代謝性疾病,如糖尿病、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷、半乳糖血癥、同型胱氨酸尿癥等;(6)存在其他影響視力的眼部異常;(7)住院但未接受白內(nèi)障手術的患兒;(8)失訪患兒。

白內(nèi)障手術概括如下:2歲以下單眼先天性白內(nèi)障患兒行白內(nèi)障摘除術及后囊切開、前部玻璃體切除術;對2歲及以上患兒,行白內(nèi)障摘除術聯(lián)合一期IOL植入、后囊切開及前部玻璃體切除術,或?qū)o晶狀體眼患兒進行二期IOL植入術。IOL屈光度采用SRK(R)/T公式計算,結合患兒的年齡及眼球發(fā)育狀態(tài),預測屈光度為輕、中度的遠視狀態(tài)。所有手術均由同一位經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生完成。

視功能恢復訓練方案如下:未植入IOL的患兒,優(yōu)先選擇角膜接觸鏡,角膜接觸鏡無法耐受者可以考慮框架眼鏡矯正,并適時進行二期IOL植入;已植入IOL的患兒選擇框架眼鏡矯正。白內(nèi)障術后的弱視訓練盡早進行,對健眼進行遮蓋并配合精細作業(yè)訓練。

本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則,本研究的研究計劃書及其他相關文件均經(jīng)西京醫(yī)院倫理委員會批準 (KY20212051-C-1)。

二、方法

研究方法:回顧性隊列研究。基線和術中資料(包括手術摘除時間、性別、眼別、早產(chǎn)、術前斜視、術前眼球震顫、IOL植入位置和方式等)從電子住院病歷中提取。術后分別于術后第1～3天、2周、1個月、2個月、3個月隨訪,此后每間隔約半年進行一次隨訪。通過門診隨訪記錄獲得隨訪資料。

視力、最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)采用國際標準視力表檢測,并轉(zhuǎn)換為最小分辨角的對數(shù)(logarithm of the minimum angle of resolution,logMAR)記錄,對于不能配合主觀視力檢查的患兒使用嬰幼兒優(yōu)先注視檢測卡片進行客觀視力定量測量;用非接觸式眼壓計測量眼壓;用視網(wǎng)膜檢影鏡法和自動驗光儀驗光法測量屈光度,并轉(zhuǎn)換為等效球徑記錄。采用遮蓋試驗或Hirschberg試驗檢查診斷斜視;根據(jù)臨床特征診斷眼球震顫;裂隙燈檢查,記錄角膜、晶狀體、瞳孔情況;眼底檢查,記錄杯盤比、視網(wǎng)膜血管情況。

三、統(tǒng)計學分析

使用隨機森林分析末次隨訪時BCVA的影響因素,將末次隨訪時的BCVA(logMAR)視為因變量,對因變量與自變量的關系分析采用以下兩種方式進行擬合:模型一是將因變量視為連續(xù)性變量進行隨機森林回歸;模型二是將因變量視為多分類變量進行隨機森林分類,參考WHO 對視力損傷的定義,將末次隨訪的BCVA分為視力預后較好組(BCVA<0.3 logMAR)和視力預后較差組(BCVA≥0.3 log MAR),即將因變量視為二分類變量進行隨機森林分類。

設置隨機數(shù)種子為123,隨機森林回歸每個節(jié)點可供選擇的變量數(shù)目為所有可選擇的變量數(shù)目的1/3,隨機森林分類每個節(jié)點可供選擇的變量數(shù)目為所有可選擇的變量數(shù)目的平方根,所有模型均生成2000顆決策樹使模型穩(wěn)定,根據(jù)隨機森林模型確定各自變量的重要程度,選取平均準確度下降(mean decrease accuracy,MDA)和平均基尼下降(mean decrease gini,MDG)前五位的變量為重要性較高的變量。重要性較高的變量與分類模型間用受試者工作特征曲線下面積(area under receiving operator characteristic,AUROC)、準確率(accuracy)、kappa系數(shù)評估模型間的區(qū)分能力,回歸模型和分類模型間以校準曲線判斷其校準度。P<0.05認為差異有統(tǒng)計學意義。

上述統(tǒng)計學分析均采用R 4.0.4軟件進行(http://www.R-project.org/)。

結 果

一、患者一般情況

本研究共納入患兒28例(28只眼),其中男、女各14例?；純航邮馨變?nèi)障手術的年齡中位年齡19.0(4.8,39.3)月齡,IOL植入的中位年齡35.5(30.0,44.0)月齡,其中白內(nèi)障摘除聯(lián)合一期IOL植入中位年齡36.0(23.0,47.0)月齡;單純白內(nèi)障摘除中位年齡5.0(3.5,15.0)月齡;二期IOL植入中位年齡35.0(33.0,42.0)月齡。2(7.1%)例有早產(chǎn)史,眼球震顫1只眼(3.6%),斜視10只眼(35.7%);一期IOL植入13只眼(46.4%);二期IOL植入15只眼(53.6%);IOL囊袋內(nèi)植入26只眼(92.9%)、睫狀溝內(nèi)植入2只眼(7.1%)。末次隨訪情況為:中位隨訪時間58.5(36.0,77.0)月、中位BCVA1.1(0.5,2.0)logMAR、杯盤比值0.3±0.1、眼壓(15.7±3.4)mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、屈光不正(0.3±4.7)D,眼球震顫1(3.6%)眼以及斜視19 (67.9%)。見表1。

二、在不同模型中變量重要性分析結果

2 000顆決策樹時,隨機森林回歸模型一的殘差平方的均值為0.0647,根據(jù)模型所得均方誤差的增加(其趨勢與MDA一致),重要性排名前五位的變量為:末次隨訪時存在斜視、IOL植入年齡、白內(nèi)障摘除年齡、末次隨訪時的屈光不正度數(shù)以及術前存在斜視;根據(jù)節(jié)點純度的增加(其趨勢與MDG一致)重要性排名前五位的變量為:白內(nèi)障摘除年齡、IOL植入年齡、末次隨訪時存在斜視、末次隨訪時的屈光不正度數(shù)以及隨訪時長。

隨機森林分類模型二的袋外誤差率為21.4%,根據(jù)模型所得MDA,重要性排名前五位的變量為:術前存在斜視、隨訪時長、術前存在眼球震顫、末次隨訪存在眼球震顫以及杯盤比值;根據(jù)MDG值,重要性排名前五位的變量為IOL植入年齡 、隨訪時長、白內(nèi)障摘除年齡、末次隨訪時的屈光不正度數(shù)以及末次隨訪時眼壓。

綜合兩個模型所得到的重要性因素分析結果,篩選出現(xiàn)頻次最多的三個因素,并結合臨床觀察,我們確定影響單眼先天性白內(nèi)障術后遠期視力預后的較為重要的因素是:白內(nèi)障摘除年齡、IOL植入年齡和末次隨訪時存在斜視。見表2。

表2 模型變量重要性分析

三、模型區(qū)分度和校準度結果

模型二的AUROC為1、準確率為1(95%CI 0.8766-1)、kappa值為1,說明模型對目前數(shù)據(jù)擁有極高的分類準確性和良好的區(qū)分度。由校準曲線可以看出隨機森林回歸的模型一校準度優(yōu)于隨機森林分類的模型二。見圖1。

圖1 模型校準曲線直線為標準曲線,帶端點直線為模型一的校準曲線,虛線為模型二的校準曲線。

四、模型偏依賴分析結果

偏依賴圖是一種對給定的一個輸入變量相對于預測結果的效果進行可視化的工具。從模型變量重要性分析結果篩選出的三個因素,即白內(nèi)障摘除年齡、IOL植入年齡和末次隨訪時存在斜視,在這兩個模型中分別與末次隨訪BCVA <0.3 Log MAR的偏依賴關系趨勢大致一致。見圖2。

圖2 偏依賴關系圖模型一和二手術摘除年齡和最佳矯正視力的偏依賴關系圖 (A, D),模型一和二人工晶狀體植入年齡和最佳矯正視力的的偏依賴關系圖 (B, E),模型一和二末次隨訪時的斜視和最佳矯正視力的偏依賴關系圖 (C, F) 。

在趨勢相同的條件下,我們以校準度較好的模型一來說明這三個變量與長期視力結果的偏依賴關系。在模型一中,白內(nèi)障摘除年齡與末次隨訪時BCVA的偏依賴關系顯示:在5月齡前二者出現(xiàn)負相關,即5月齡前手術越早,遠期視力預后越好;5～11月齡呈正相關,即5～11月手術越晚,遠期視力越好;11～20月齡呈負相關,即11～20月齡前手術越早,遠期視力預后越好;20～32月齡呈正相關,即20～32月齡手術越晚,遠期視力越好;32月齡后偏依賴關系呈現(xiàn)上下波動,此時的偏依賴關系說明白內(nèi)障摘除年齡對視力結果影響不大(圖2A)。IOL植入年齡與末次隨訪時BCVA的偏依賴關系顯示:二者在26月齡前呈負相關,即26月齡前IOL植入越早,遠期視力預后越好;在26～57月齡呈正相關,即26～57月齡IOL植入越晚,遠期視力預后越好;大于57月齡后無變化,此時的偏依賴關系說明IOL植入年齡對視力結果影響不大(圖2B)。末次隨訪時斜視與BCVA的偏依賴關系顯示二者呈負相關(圖2C),即末次隨訪時不存在斜視,遠期視力預后越好。

討 論

隨機森林是一種基于分類和回歸樹(CART)的集成方法,即使有很大部分的數(shù)據(jù)遺失,仍可以維持高準確度,已被證明對生物學研究中的各種預測問題非常有效[3],而且具有優(yōu)于其他分類和回歸方法的性能[4]。雖然隨機森林的流行源于其預測性能,但它同樣重要的特性是提供了一種完全非參數(shù)變量重要性的度量方法[5]。

本研究基于隨機森林對單眼先天性白內(nèi)障患兒的手術后遠期視力預后的影響因素進行探索,篩選出三個相對重要的影響因素,即白內(nèi)障摘除年齡、IOL植入年齡和末次隨訪時存在斜視。用兩個模型分別對篩選出的這三個影響因素進行偏依賴關系分析,從單眼白內(nèi)障摘除年齡與術后BCVA的偏依賴關系分析結果可以看出5月齡內(nèi)行白內(nèi)障摘除手術的患兒視力恢復良好,在5～11月齡行白內(nèi)障摘除手術的視力預后也可取得較好的結果,而11月齡后白內(nèi)障摘除手術對視力的影響結果不夠穩(wěn)定。白內(nèi)障摘除術是目前先天性白內(nèi)障的有效治療方法,也是逆轉(zhuǎn)繼發(fā)性弱視的關鍵[6]。有研究者認為先天性白內(nèi)障患兒可以在早期接受白內(nèi)障摘除手術[7],而且由于較高的眼間競爭,單眼先天性白內(nèi)障通常比雙眼先天性白內(nèi)障的視力預后差[8,9]。Birch等研究認為,在6周齡前行單側(cè)白內(nèi)障手術的兒童能獲得最佳視功能的恢復和發(fā)育[10],Negalur的回顧性的研究發(fā)現(xiàn)在6月齡前行單側(cè)白內(nèi)障摘除的患兒中,有22.2%的眼達到BCVA<0.6 logMAR或更好[11],這與我們的研究結果一致。

從IOL植入年齡與術后BCVA的偏依賴關系分析結果可以看出,在60月齡后植入IOL對視力恢復影響不大,20月齡內(nèi)植入IOL視力的恢復與IOL植入年齡呈負相關,20～60月齡內(nèi)植入IOL的視力恢復與IOL植入年齡呈正相關,這個結果可能是因為20月齡后的IOL多為一期植入(76.9%),20月齡之前基本為二期植入(80.0%),提示對接近2歲的患兒,一期植入IOL對單眼先天性白內(nèi)障術后視力提升可能更好。在以往的研究中,一項對于2歲以下先天性白內(nèi)障患者一期植入IOL的Meta分析顯示一期植入IOL獲得了更好的視覺效果[12]。一項對93例單眼先天性白內(nèi)障的回顧性研究表明一期植入IOL有良好的視功能效果[13]。然而,一項對114例單眼先天性白內(nèi)障的隨機臨床試驗研究卻發(fā)現(xiàn)在白內(nèi)障摘除時植入IOL與術后戴眼鏡矯正視力預后結果并沒有差異[14,15],對26例單眼先天性白內(nèi)障的回顧性研究發(fā)現(xiàn)7月齡前接受白內(nèi)障摘除,一期與二期植入IOL在5年的視力結果上沒有顯著差異[16]。基于我們的研究,我們更推薦對單眼先天性白內(nèi)障患兒在眼球發(fā)育允許,患兒年齡適當?shù)臈l件下行白內(nèi)障摘除聯(lián)合一期IOL植入。

我們的研究表明白內(nèi)障摘除后存在斜視是視力恢復最不利的因素,這與以往的研究結果一致[17],多項研究表明單眼先天性白內(nèi)障摘除術后患兒有較高的斜視發(fā)病率[18-21],在出生后6周內(nèi)進行的白內(nèi)障摘除手術能減少斜視手術[22]。白內(nèi)障術后對患兒的長期管理以及對于斜視問題的及時處理對單眼白內(nèi)障術后視力的恢復尤為關鍵。

綜上所述,單眼先天性白內(nèi)障術后影響遠期視力預后的因素是白內(nèi)障摘除年齡、IOL植入年齡以及末次隨訪時存在斜視。在5月齡前行白內(nèi)障摘除手術、20月齡后手術盡量選擇一期IOL植入以及術后斜視的存在對影響患兒術后視力的恢復較為關鍵。

但是,由于本研究的樣本量較少,即使隨機森林顯示出優(yōu)秀的預測性能,仍需要驗證隊列驗證該擬合的合理性。因此,下一步我們將隨著樣本量的不斷擴大對預測模型進行更好地擬合,以做到更精準的預測。