糖皮質激素聯(lián)合MTX和單純激素治療中重度活動期甲狀腺相關眼病的比較研究

鐘思思 方思捷 孫靜 李寅煒 周慧芳

甲狀腺相關眼病(thyroid-associated ophthalmopathy,TAO)是彌漫性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進癥(Graves diseases,GD)最常見的甲狀腺外表現(xiàn),發(fā)病率居成人眼眶疾病首位[1]。病變累及眼眶球后組織,可導致眼球突出、眼瞼退縮、斜視、復視,甚至暴露性角膜炎和壓迫性視神經病變[2]。根據(jù)疾病臨床癥狀的嚴重程度,TAO可以分為輕度、中重度和極重度;根據(jù)疾病的進程,TAO可分為活動期和靜止期[3]。靜脈激素沖擊方案是目前中重度活動期TAO的首選治療,然而只對部分(30%～50%)患者有效,還有超過半數(shù)患者對激素治療不敏感或不耐受[4]?，F(xiàn)有研究提示甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)對活動期TAO患者有效,但相關研究入組標準不統(tǒng)一,用藥方案和評價標準不同,缺乏前瞻性臨床隨機對照研究,難以系統(tǒng)評價MTX在活動期TAO治療中的作用。本研究通過前瞻性隨機對照研究,比較了靜脈激素沖擊聯(lián)合MTX和單純靜脈沖擊在治療中重度活動期TAO中的作用,評價了二者的有效性和安全性,為制定中重度活動期TAO治療規(guī)范提供循證醫(yī)學證據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

前瞻性隨機對照研究。共納入53例活動期TAO患者,隨機化分組,每組患者在性別比例、年齡,吸煙史、甲狀腺疾病史、臨床活動性評分(clinical activity score,CAS)、瞼裂高度、眼壓(intraocular pressure,IOP)、最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)、突眼度方面差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。27例患者進入聯(lián)合治療組(激素沖擊+MTX組),26例患者進入單純治療組(激素沖擊+口服安慰劑)。在12周的治療及評估過程中,聯(lián)合治療組共5例患者出組,其中1例患者眼部癥狀加重,進展為極重度,需手術治療,2例患者不耐受激素治療,1例患者出現(xiàn)嚴重的肝毒性,1例患者失訪。單純治療組共3例患者出組,其中1例患者不耐受激素治療,1例患者進展為極重度,1例患者失訪(見圖1)。最終聯(lián)合治療組共22例患者,單純治療組共23例患者。具體患者一般資料和臨床表現(xiàn)見表1。

表1 一般資料和臨床表現(xiàn)

二、入組標準

選取2020年1月至2021年1月于上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院眼科確診為TAO的患者,經評估后確診為中重度活動期,年齡18～60歲,體重在40～70 kg之間。入組前1個月內甲狀腺功能正常:包括正在服用抗甲亢藥物或無需服用藥物者;臨床活動性和嚴重性的評估采用EUGOGO指南中的疾病分期分級標準:(1)活動期標準:采用CAS評分,共7項: 眼瞼充血、眼瞼水腫、結膜充血、結膜水腫、自發(fā)性球后疼痛,凝視或眼球活動時疼痛和眼部炎性反應,每項計1分,≥3分評定為活動期;(2)中重度標準:(具備以下至少一項表現(xiàn))眼瞼退縮≥2 mm、突眼度超過正常上線至少3 mm、非持續(xù)性或持續(xù)性復視、中重度軟組織損害、甲狀腺功能異常伴視神經病變和(或)伴角膜脫落。

三、分組設計

采用單盲RCT研究方法,對比靜脈激素沖擊聯(lián)合MTX和單純靜脈沖擊兩種治療方案。研究方案已通過倫理審批(倫理批件號:滬九院倫審查2018～78-T69號)。所有入組患者隨機分為兩組:聯(lián)合治療組進行4.5 g靜脈激素沖擊方案+口服MTX,單純治療組進行4.5 g靜脈激素沖擊方案+口服安慰劑。具體治療方案如下:靜脈激素沖擊治療:甲基強的松龍500 mg,每周1次×6周后改為250 mg,每周1次×6周(共12周,4.5 g),分別于第6周和第12周進行隨訪評估,包括眼科檢查,臨床評估,血液檢查,生活質量評分,具體時間見表2。

表2 干預措施及隨訪時間表

四、眼科評估和結果評價

在治療前和治療后第6周,第12周進行眼科檢查,包括眼球突出度,瞼裂高度,復視程度,IOP, BCVA,CAS評分。眼球突出度采用Hertel突眼計測量儀測量,視力由標準的Snellen視力表測量,復視程度采用同視機檢查,眼壓由Goldmann壓平眼壓計測量。

主要指標是總體有效率,有效定義為:總體有效率(符合7項中至少3項則為有效)a.瞼裂寬度減小至少3 mm;b. NOSPECS體征分級減少至少2級;c.突眼度減少至少2 mm;d.眼壓下降至少2 mmHg;e. CAS評分至少降低至少3分;f.復視和(或)斜視的改善;g.視力的改善至少0.1。加重定義為:a. 瞼裂寬度增加至少3 mm; b. NOSPECS體征分級增加至少2級; c. 突眼度增加至少2 mm; d. 眼壓增加至少2 mmHg; e.CAS評分增加至少2分; f. 新出現(xiàn)的復視或程度加重; g.視力的下降至少0.1,介于有效和加重之間的定義為不變。記錄以下不良反應:主要不良反應包括:(1)庫欣綜合征;(2)骨髓抑制,白細胞計數(shù)下降,誘發(fā)或加重感染;(3)精神神經癥狀;(4)誘發(fā)或加重胃潰瘍、穿孔、出血;(5)骨質疏松;(6)肝功能異常;(7)激素過敏;于治療開始后第6周和第12周進行不良反應評估,測量體重、血壓、血糖、血脂、肝功能和骨密度,以評估和治療相關的體重增加、高血壓、空腹血糖受損、糖耐量受損、糖尿病、白細胞計數(shù)下降、高血脂、肝功能異常、高血鉀和高尿酸血癥等。

五、統(tǒng)計學分析方法

結 果

一、總體有效率

第6周和第12周評估兩組治療方案的CAS、BCVA,瞼裂高度,突眼度、IOP、NOSPECS分級和復視程度的改善/不變/加重,結果見表3。經正態(tài)性檢驗,CAS,BCVA,IOP,瞼裂高度值不符合正態(tài)分布,突眼度值符合正態(tài)分布。

表3 第0周,第6周和第12周眼部評估結果

和第0周水平比較,激素聯(lián)合MTX組CAS評分在第6周和第12周顯著下降(P<0.001),經多重比較,第12周較第0周下降有統(tǒng)計學意義(P=0.039),但第6周較第0周、第6周較第12周差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.071,P=1.000)。激素聯(lián)合MTX組BCVA在第6周和第12周顯著提高(P<0.001)。聯(lián)合組瞼裂高度,突眼度和眼壓在第6周和第12周無明顯改善(P=0.174,P=0.056,P=0.074)。

a示Mann-WhitneyU檢驗;b示獨立樣本t檢驗;c示Fisher精確檢驗;d示重復測量資料的Friedman檢驗;e示重復測量資料的方差分析周和第12周無明顯改善(P=0.174,P=0.056,P=0.074)。

單純激素組CAS評分在第6周和第12周均顯著下降(P=0.001)。單純激素組BCVA在第6周和第12周均顯著提高(P<0.001),第6周較第0周下降(P=0.045),第12周較第0周下降(P=0.045),但第6周和第12周差異無統(tǒng)計學意義(P=1.00)(圖2)。和第0周比較,瞼裂高度,突眼度和眼壓在第6周和第12周的改善均無統(tǒng)計學意義。經Mann-WhitneyU檢驗,第6周和第12周結果兩組差異無統(tǒng)計學意義。突眼度值滿足正態(tài)分布,經獨立樣本t檢驗,第6周和第12周結果兩組差異均無統(tǒng)計學意義。兩組NOSPECS改善/不變/加重的比例分布經Fisher精確檢驗,第6周和第12周結果均無顯著差異?？傮w有效率定義為符合7項中至少3項,激素聯(lián)合MTX組第6周和第12周的總體有效率分別為68.2%和81.8%;單純治療組第6周和第12周的總體有效率分別為56.5%和73.9%,兩組的第6周和第12周總體有效率差異均無統(tǒng)計學意義(P=0.542和P=0.722)。

圖2 第0周,第6周和第12周聯(lián)合組和單純組的CAS和BCVA變化

二、不良反應

主要包括收縮壓升高(10～20 mmHg,20～30 mmHg,>30 mmHg),糖代謝異常(空腹血糖受損,口服糖耐量受損和糖尿病),白細胞計數(shù)下降(3～4×109/L, 2～3×109/L,<2×109/L),肝功能異常(ALT>40 U/L, ALT>100 U/L, AST>40 U/L, AST>100 U/L,),血脂升高(TC≥6.22 U/L,TG>2.26 U/L,LDL>4.14 U/L, HDL<1 U/L),高血鉀和高尿酸血癥和高肌酐,結果見表4。在第12周,激素聯(lián)合MTX組共5例ALT>40 U/L,6例AST>40 U/L,4例AST>100 U/L,單純激素組僅1例ALT>40U/L,經Fisher精確檢驗,聯(lián)合治療組肝功能異常的比例較單純激素治療組高(P<0.001)。

表4 第6周和第12周治療相關的不良反應

討 論

TAO是一種以眼外肌水腫,眼眶脂肪增生為特征的自身免疫性眼眶病。目前治療方案主要包括糖皮質激素和免疫抑制劑治療。糖皮質激素通過干擾T、B淋巴細胞的功能而抑制免疫功能,減少眼眶成纖維細胞分泌合成糖胺聚糖,主要緩解活動期TAO的炎癥反應及縮短活動期病程,使疾病加速進入靜止期[5]。激素通?？梢酝ㄟ^口服,局部(球后注射和結膜下注射)以及靜脈給藥。已有隨機對照研究證實,激素靜脈沖擊的效果優(yōu)于口服激素和球后及結膜下注射激素[6],靜脈用藥可以更有效的控制局部炎癥反應,患者CAS評分下降幅度較口服激素組大,不良反應較口服激素小。激素靜脈沖擊的劑量也經過了諸多研究:2012年歐洲有多中心RCT表明,總量7.47 g的甲基強的松龍靜脈沖擊方案較4.98 g和2.25 g有短期優(yōu)勢,有效率分別為52%,35%和28%,但也存在更大的副作用[7];2015年Riedl等對激素治療TAO的副作用研究發(fā)現(xiàn),總量低于4.5 g的靜脈激素方案副作用發(fā)生率較低,為38.75%[8]。因此,EUGOGO在2021年發(fā)布治療指南,建議把靜脈使用糖皮質激素作為中重度活動期甲狀腺相關性眼病的一線治療方案,并推薦使用總劑量4.5 g的靜脈激素方案[4]。

MTX是一種最常用的免疫抑制劑,廣泛應用于多種自身免疫疾病的治療。已有研究提示MTX對活動期TAO患者有效, Bartelena的研究顯示,與CTX相比,MTX肝毒性更小,副反應更少[9]。MTX可以抑制二氫葉酸還原酶的活性,低劑量的MTX是一種具有抗炎和免疫調節(jié)作用的免疫抑制劑,但在TAO的治療中僅處于二線用藥的地位。2001年一項回顧性研究表明,MTX治療活動期TAO的有效率為64%[10],但這項研究中MTX的用藥時間相對較長,為11～84個月(平均43個月),因此很難判斷病情的好轉是MTX的作用還是受TAO自然病程的影響。2003年,國內一回顧性觀察研究表明,靜脈激素聯(lián)合MTX治療活動期TAO有效,但樣本量較小,也缺乏對照組。2014年意大利一項研究表明,應用MTX 6～12個月之后,TAO患者的CAS評分和眼球活動度有了很大好轉,3個月時67%的患者雙眼CAS評分降低,6個月80%的患者雙眼CAS評分降低,12個月時94%的患者雙眼CAS評分降低[11]。2015年美國的另一項研究也得出了類似的結論[12]。不良反應方面,2001年和2015年的研究由于使用MTX的劑量大、療程長(2001年15～25 mg/w,43個月;2015年15～20 mg/w,6個月),86%的患者產生了肝功能受損、MASA感染、關節(jié)痛、消化道癥狀等副反應。而在2014年的研究中,由于MTX的劑量相對小(7.5～10 mg/w),該研究未報到任何MTX相關的副反應。

本研究發(fā)現(xiàn)激素聯(lián)合MTX和單純激素在第6周和第12周的總體有效率無顯著差異,可能原因:(1)本研究選擇的MTX治療方案為低劑量方案(7.5 mg/周),和500 mg甲基強的松龍比較,其免疫抑制作用較弱,聯(lián)合組和單純治療組的有效率差異并不顯著;(2)和糖皮質激素比較,MTX的免疫抑制作用持續(xù)時間較長,停藥后可能還存在一定的持續(xù)效應。本研究療效觀察時間節(jié)點為第6周和第12周,治療結束后未進行隨訪評估。

MTX最常見的嚴重副作用是肝毒性。其他嚴重不良反應包括骨髓抑制等。在本研究中,聯(lián)合MTX治療組的肝功能異常發(fā)生率顯著高于單純激素治療組。MTX對肝細胞產生直接毒性作用,嚴重肝損害的程度和結果是劑量依賴性的。小劑量長期口服比大劑量間歇用藥的發(fā)生率高,單次用量越大,累積劑量越高,肝損害程度越重,發(fā)生肝損害的幾率就越高[11]。大劑量的MTX可致急性肝細胞損傷,轉氨酶升高,臨床癥狀迅速出現(xiàn),而小劑量長期應用則主要與肝纖維化有密切關系[13]。

作為一項前瞻性隨機對照研究,本研究結果表明激素聯(lián)合MTX治療中重度活動期TAO患者有效,可以有效的降低CAS評分,提高視力,改善突眼度,但其短期總體有效率與單純靜脈沖擊治療無統(tǒng)計學差異;同時,聯(lián)合MTX治療可能存在更大的肝毒性。