無(wú)輔助因子放線菌抗生素合成關(guān)鍵酶Dpgc的生信分析

馬紅梅,楊東偉,黃海,宋宇

無(wú)輔助因子放線菌抗生素合成關(guān)鍵酶Dpgc的生信分析

馬紅梅1,2,3,楊東偉1,黃海1,2,3,宋宇1,2,3

1. 海南熱帶海洋學(xué)院, 海南 三亞 572022 2. 海南省熱帶海洋漁業(yè)資源保護(hù)與利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 海南 三亞 572022 3. 熱帶海洋生物資源利用與保護(hù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 海南 三亞 572022

為研究萬(wàn)古霉素等抗生素合成關(guān)鍵酶的特征，通過(guò)多種生信工具對(duì)Dpgc的序列進(jìn)行分析、預(yù)測(cè)其理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)功能。結(jié)果顯示：Dpgc分布于細(xì)胞質(zhì)中，無(wú)信號(hào)肽，為親水性可溶性蛋白，有7個(gè)潛在的磷酸化位點(diǎn)。預(yù)測(cè)到一個(gè)結(jié)構(gòu)域，屬于巴豆酸酶/烯酰輔酶A(CoA)水合酶超家族，其二級(jí)結(jié)中主要以螺旋和無(wú)規(guī)則卷曲為主；三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)到5種模型，其中模型4的誤差小，以它為基礎(chǔ)，預(yù)測(cè)到一個(gè)體積為171.52 ?3的催化口袋。采用swiss-model進(jìn)行同源建模，結(jié)果表明：Dpgc建模結(jié)構(gòu)可靠，可為該酶活性的進(jìn)一步分析提供理論參考。Dpgc關(guān)鍵酶的生信分析佐證了該酶結(jié)構(gòu)的一些實(shí)驗(yàn)研究的結(jié)果，為萬(wàn)古霉素等抗生素合成產(chǎn)量的提高提供了參考。

放線菌; 抗生素合成酶; 生物信息

放線菌是產(chǎn)抗生素的主要菌種，能產(chǎn)生多種在臨床應(yīng)用的抗生素，其中萬(wàn)古霉素被譽(yù)為“抗生素的最后一道防線”[1]，是臨床上治療由甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)引起的嚴(yán)重感染的一線抗生素[2]。該抗生素是抗革蘭氏陽(yáng)性菌的一種糖肽類抗生素，最初從東方擬無(wú)枝酸菌（）的發(fā)酵液中分離。對(duì)萬(wàn)古霉素生物合成的研究中發(fā)現(xiàn)，聚酮體酶DpgA以丙二酰CoA為底物，經(jīng)過(guò)水合酶(DpgB或DpgD)、脫氫酶(Dpgc)、轉(zhuǎn)氨酶(Pgat）的作用，合成3,5-二羥基苯基甘氨酸(Dpg)[3]，整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，Dpgc是放線菌合成抗生素代謝鏈中非蛋白質(zhì)氨基酸生物合成途徑中的關(guān)鍵酶，屬于加氧酶中的一種[4]。大多數(shù)特征化的加氧酶利用結(jié)合的過(guò)渡金屬，如利用鐵、銅、黃素或蝶呤輔因子來(lái)激活三重態(tài)氧進(jìn)行氧化反應(yīng)，而Dpgc是一類不依賴有機(jī)輔助因子或金屬離子即可結(jié)合并利用分子氧的雙氧化酶[5]，是萬(wàn)古霉素和太古霉素合成中的關(guān)鍵酶[6]。目前該抗生素的生產(chǎn)主要通過(guò)微生物發(fā)酵后提純發(fā)酵液中的成分，在提取工藝優(yōu)化的情況下，其產(chǎn)量和品質(zhì)的提高主要取決于Dpgc酶的活性。論文利用生信分析中的不同工具對(duì)Dpgc的生化性質(zhì)與結(jié)構(gòu)進(jìn)行了預(yù)測(cè)，為該酶作用的充分發(fā)揮提供了理論研究基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 菌種序列

從GenBank中獲取已公布的放線菌和建模外源菌的Dpgc氨基酸序列Dpgc氨基酸序列登錄號(hào)：登錄號(hào)：G4V4T6；HCCB10007登錄號(hào)：AEI58890；sp.登錄號(hào)：QUQ69271；登錄號(hào)：AMO93225；登錄號(hào)：BAU09325；登錄號(hào)：AAM80546；登錄號(hào)：AYA22307；登錄號(hào)：VBA40025；登錄號(hào)：PPR39952；登錄號(hào)：ABN80424。

1.2 分析方法

利用Mega軟件對(duì)序列比對(duì)后作進(jìn)化樹(shù)。利用在線網(wǎng)址https://web.expasy.org/protparam/分析其理化性質(zhì)；https://services.healthtech.dtu.dk/services/SignalP-5.0/及6.0預(yù)測(cè)Dpgc的信號(hào)肽；https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?TMHMM-2.0對(duì)其進(jìn)行跨膜分析；https://psort.org/documentation/index.html對(duì)Dpgc進(jìn)行亞細(xì)胞定位。https://services.healthtech.dtu.dk/中的NetPhos 3.1對(duì)其磷酸化位點(diǎn)分析；https://web.expasy.org/protscale/對(duì)其親水性和疏水性分析，利用https://heliquest.ipmc.cnrs.fr/對(duì)其雙親性螺旋分析；https://npsa-prabi.ibcp.fr/cgi-bin/npsa_automat.pl?page=npsa_sopma.html對(duì)其二級(jí)結(jié)構(gòu)分析；http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred對(duì)其二級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)；https://robetta.bakerlab.org/對(duì)其三級(jí)結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)，并利用在線工https://proteins.plus/#dogsite對(duì)預(yù)測(cè)的最佳模型進(jìn)行催化口袋分析；https://swissmodel.expasy.org/進(jìn)行同源建模。

2 結(jié)果與分析

2.1 不同菌的Dpgc同源性分析

選用放線菌與細(xì)菌的Dpgc序列作進(jìn)化樹(shù)分析，由圖1可知，與HCCB1007聚為一支，進(jìn)化距離最小，同源性最高。與sp.聚為一支，與聚為一支，進(jìn)化距離小，同源性較高，、、三種細(xì)菌與其他放線菌（除外）的進(jìn)化距離大，同源性低。

圖 1 10種微生物Dpgc的同源性分析

2.2 Dpgc酶序列的基本信息分析

2.1.1 理化性質(zhì)由ProtParam預(yù)測(cè)結(jié)果顯示：Dpgc中氨基酸數(shù)目為434個(gè)，理論相對(duì)分子質(zhì)量為47088.68，理論等電點(diǎn)為5.50，原子總數(shù)為6647，分子式為C2062H3337N611O624S13，不穩(wěn)定系數(shù)為44.26，為不穩(wěn)定蛋白，脂溶系數(shù)為96.36，酸性氨基酸殘基總數(shù)（Asp+Glu）為62，堿性氨基酸殘基總數(shù)為54。不同氨基酸的數(shù)目及比例見(jiàn)表1。由表1可知：Ala的數(shù)目最多，占比15.2%，其次為L(zhǎng)eu (L)和Arg (R)，其他氨基酸的占比均小于10%，其中Cys (C)和Trp (W)的數(shù)目少，比例相差不大，分別為0.7%和0.5%。總平均疏水性為(GRAVY)為-0.127，初步分析表明該酶為親水性可溶性蛋白。

表 1 氨基酸組成分析

2.1.2 疏水性分析因氨基酸的親水性與疏水性是構(gòu)成蛋白折疊的主要驅(qū)動(dòng)力之一，因此蛋白質(zhì)親水性分布圖可反映蛋白質(zhì)的折疊情況。使用ProtScale軟件中的Hydropath. / Kyte & Doolittle標(biāo)度分析酶的疏水性。當(dāng)氨基酸的打分值大于0，表示疏水，正值越大，疏水性越強(qiáng)；負(fù)值表示親水，負(fù)值越小，表示親水性越強(qiáng)。值在-0.5～0.5間的氨基酸為兩性。由圖2可知，Dpgc多肽鏈中第301處苯丙氨酸的值最大為2.233，表明此處氨基酸疏水性最強(qiáng)，多肽鏈上第111和第112位點(diǎn)處分別為精氨酸和谷氨酸，兩者得分均為-2.989，表明此兩種氨基酸的親水性最強(qiáng)。0～86處氨基酸密集式親水，總得分小于0，故Dpgc酶蛋白為親水性蛋白。

圖 2 Dpgc疏水性圖譜

2.3 Dpgc酶序列的特征信息分析

2.3.1 磷酸化分析磷酸化是蛋白質(zhì)翻譯后的一種修飾，是一種動(dòng)態(tài)的生物調(diào)節(jié)過(guò)程，與DNA損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、信號(hào)傳導(dǎo)、細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)等生物學(xué)功能密切相關(guān)。磷酸化多肽主要指肽鏈中的Ser、Tyr和Thr殘基的側(cè)鏈羥基被修飾成酸式磷酸酯多肽。由NetPhosbac預(yù)測(cè)Dpgc結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖 3 Dpgc磷酸化位點(diǎn)

由圖3可知，酶蛋白中共有7個(gè)潛在的磷酸化位點(diǎn)得分大于0.5，6個(gè)是serine，1個(gè)是threonine，其中得分最高的為78T，其次為272S，表明此兩處位點(diǎn)的磷酸化置信度高，磷酸化置信度最低處為222S，9S，35S，37S和131S處的得分介于最高與最低之間，說(shuō)明這4個(gè)位點(diǎn)被磷酸化修飾的置信度介于中間。

2.3.2 Dpgc雙親性螺旋分析采用HeliQuest中的anlysis預(yù)測(cè)Dpgc的雙親性螺旋，它通過(guò)螺旋的氨基酸序列（-螺旋、3-10螺旋、3-11螺旋或π螺旋）計(jì)算其物理化學(xué)性質(zhì)和氨基酸組成，并使用結(jié)果篩選數(shù)據(jù)庫(kù)以識(shí)別具有此特征的蛋白質(zhì)片段相似的特征。文中采用HeliQuest中的模板analysis確定α螺旋類型的疏水性、疏水力矩、凈電荷(z)和氨基酸組成等特性，windows size選36，預(yù)測(cè)分析結(jié)果顯示：1-36位構(gòu)成一個(gè)雙親性螺旋，疏水性為0.341，疏水力矩<μH>為0.256，極性殘基占52.78%，不帶電荷的殘基+GLY為GLN 1、HIS 1、SER 4、THR 3、GLY 2；帶電殘基為L(zhǎng)YS 1、ARG 2、GLU 1、ASP 4，非極性殘基占47.22%，非極性殘基中無(wú)芳烴殘基，特殊殘基為CYS 0, PRO 4，預(yù)測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖4，其疏水面為L(zhǎng) V M L P L。

氨基酸序列：1MTTDSPTLSLSPGLDHRALAKAAQRVDELLDGLPSP36

2.3.3 Dpgc信號(hào)肽分析信號(hào)肽位于蛋白質(zhì)的N端，一般由16-26個(gè)殘基組成，可將蛋白質(zhì)引導(dǎo)定位至不同的細(xì)胞器。采用signal 5.0中的gram-positive預(yù)測(cè)信號(hào)肽，結(jié)果見(jiàn)圖5（A）。Dpgc蛋白具有信號(hào)肽的可能性為0.0122，具有雙精氨酸轉(zhuǎn)移信號(hào)肽（TAT）的可能性為0.0123，具有脂蛋白信號(hào)肽(Sec/SPII)的可能性為0.0021，為其它類型蛋白質(zhì)的可能性是0.9734，說(shuō)明Dpgc沒(méi)有信號(hào)肽，可能是其它類型蛋白質(zhì)。signal 6.0是最新版本，可預(yù)測(cè)各種類型的微生物，預(yù)測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖5（B），預(yù)測(cè)結(jié)果與signal 5.0預(yù)測(cè)結(jié)果一致。

圖 5 Dpgc信號(hào)肽預(yù)測(cè)結(jié)果

2.3.4 Dpgc跨膜分析膜蛋白是一類結(jié)構(gòu)獨(dú)特的蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種細(xì)胞中，為神經(jīng)信號(hào)分子、激素和受體等組成成分之一，是各種離子跨膜的通道，也是多種藥物分子的靶點(diǎn)，可分外在膜蛋白、內(nèi)在膜蛋白和脂錨定膜蛋白3種類型。由TMHMM-2.0預(yù)測(cè)結(jié)果見(jiàn)圖6，結(jié)果顯示：膜蛋白為跨膜螺旋數(shù)量為0，跨膜螺旋氨基酸期望值為0.13815，蛋白前60個(gè)氨基酸中跨膜螺旋的氨基酸量的期望值為0，由此知N端預(yù)測(cè)的跨膜螺旋區(qū)不存在信號(hào)肽，此結(jié)果與信號(hào)肽預(yù)測(cè)結(jié)果一致，也不存在跨膜區(qū)。

圖 6 Dpgc跨膜區(qū)分析

2.3.5 亞細(xì)胞定位由Psortb 3.0 亞細(xì)胞定位計(jì)算結(jié)果顯示，該酶在細(xì)胞膜中定位得分僅為1.15，在細(xì)胞壁中定位得分為0.62，在細(xì)胞質(zhì)中定位得分為7.5分，據(jù)此判斷該酶分布于細(xì)胞質(zhì)中。

2.4 酶的結(jié)構(gòu)分析

2.4.1 Dpgc結(jié)構(gòu)域分析利用NCBI的CDD數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)該酶結(jié)構(gòu)域進(jìn)行分析，結(jié)果見(jiàn)圖7。其E-value為2.32e-40，小于閾值10-6，其中序列167-383氨基酸處有一結(jié)構(gòu)域，屬于巴豆酸酶/烯酰輔酶A (CoA)水合酶超家族。該家族包含多種酶：烯酰輔酶A水合酶、萘甲酸合酶、肉桂酸消旋酶、3-羥基丁酰輔酶A脫水酶和十二烷酰輔酶A δ異構(gòu)酶。源自酰基輔酶A底物的烯醇陰離子中間體在氧陰離子空穴（OAH）中穩(wěn)定，在大多數(shù)情況下由兩個(gè)保守的主鏈NH基團(tuán)形成。除了保守的結(jié)構(gòu)核心外，該家庭成員的寡聚狀態(tài)各不相同。有些形成三聚體或六聚體（三聚體的二聚體）或九聚體（三聚體的三聚體），底物結(jié)合位點(diǎn)位于三聚體中兩個(gè)亞基之間的界面，每個(gè)三聚體包含三個(gè)底物結(jié)合位點(diǎn)。

圖7 Dpgc的結(jié)構(gòu)域分析

2.4.2 Dpgc的二級(jí)結(jié)構(gòu)分析蛋白質(zhì)多肽鏈的二級(jí)結(jié)構(gòu)主要形式有-螺旋、-折疊、-轉(zhuǎn)角和無(wú)規(guī)卷曲。由SOPMA預(yù)測(cè)Dpgc結(jié)果見(jiàn)圖8。結(jié)果顯示：DPGC的二級(jí)結(jié)構(gòu)主要由四個(gè)部分組成，其中螺旋占54.85%、轉(zhuǎn)角占6.91%，無(wú)規(guī)則卷曲占29.26%，及延伸鏈（也叫片層）占8.99%，由此可知Dpgc主要由螺旋構(gòu)成，其次為無(wú)規(guī)則卷曲，少數(shù)為片層和轉(zhuǎn)角。

圖 8 Dpgc的二級(jí)結(jié)構(gòu)分析

注：H為螺旋，T為轉(zhuǎn)角，E為片層，為無(wú)規(guī)則卷曲

2.4.3 Dpgc的三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)及催化口袋分析采用RobeTTA對(duì)Dpgc結(jié)構(gòu)進(jìn)行在線預(yù)測(cè)，置信度為 0.87(滿分為1)，共獲5個(gè)預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，每個(gè)結(jié)構(gòu)中預(yù)測(cè)到1個(gè)結(jié)構(gòu)域，結(jié)果見(jiàn)圖9。從各模型的誤差估算圖可知，其中模型4具有相對(duì)較小的誤差，可以此基礎(chǔ)進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)構(gòu)解析。利用模型4對(duì)其催化口袋進(jìn)行分析，建立了一個(gè)體積為171.52 ?3的催化口袋，結(jié)果如圖10，參數(shù)信息見(jiàn)表2。

圖 9 Dpgc的三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)

圖 10 基于PDB結(jié)構(gòu)模擬的Dpgc的催化口袋

表 2 Dpgc催化口袋基本信息

2.4.4 Dpgc的三級(jí)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)及其同源建模分析采用SWISS-MODEL網(wǎng)站預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以P21, A319C突變巴豆酶超家族雙加氧酶和2np9.1.A巴豆酸酶超家族雙加氧酶的Dpgc晶體結(jié)構(gòu)為模板進(jìn)行建模，結(jié)果見(jiàn)圖11。對(duì)其質(zhì)量評(píng)估結(jié)果顯示：相似度值比對(duì)后結(jié)果為69.72%，說(shuō)明待預(yù)測(cè)蛋白與模板蛋白結(jié)構(gòu)具有很高的同源性，該模板可用于預(yù)測(cè)該酶蛋白的三維結(jié)構(gòu)，且預(yù)測(cè)模型的可信度高。建模結(jié)構(gòu)的GMQE值為0.89，在0～1之間，比較接近１，說(shuō)明建模質(zhì)量很好；其QMEAN值為-0.36，在-4-0區(qū)間，接近0，說(shuō)明模型匹配度高，由此可知，運(yùn)用同源建模的方法預(yù)測(cè)得到的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確可靠。并以此為模板采用拉式圖評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型質(zhì)量，使用拉式圖評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)建立的Dpgc三級(jí)結(jié)構(gòu)模型，結(jié)果見(jiàn)圖12，有97.20%的氨基酸殘基落在綠色最佳區(qū)域，說(shuō)明模型結(jié)構(gòu)可靠，可用于后續(xù)工作和研究。

圖 11 Dpgc的三級(jí)結(jié)構(gòu)

圖 12 Dpgc的拉式構(gòu)象

3 結(jié)論與討論

抗生素是以放線菌為主要生產(chǎn)菌代謝合成的次級(jí)代謝產(chǎn)物，其調(diào)控關(guān)鍵酶都在合成階段被合成，酶與氧結(jié)合和活化是參與分解代謝、合成代謝等多種細(xì)胞過(guò)程的基本部分[7]。多數(shù)加氧酶使用血紅素或非血紅素鐵來(lái)結(jié)合和激活加氧，而Dpgc是一類為數(shù)不多的不依賴輔因子的雙加氧酶，有關(guān)其與氧結(jié)合的機(jī)制研究較多。Kunhua L與Fielding EN等介紹了DpgC與雙氧結(jié)合的機(jī)制[8,9]。隨著萬(wàn)古霉素等抗生素的耐藥性問(wèn)題突顯，對(duì)新糖肽類抗生素的開(kāi)發(fā)及組合生物合成的研究越來(lái)越多，而基因分子水平上的操作是組合生物合成的重要手段，因而對(duì)酶的生信分析是基因水平操作的前提。

該酶屬于親水性蛋白，其中Arg和Glu的含量較高，極性氨基酸組成較非極性氨基酸含量高，這兩種氨基酸在在底物識(shí)別和催化中具有重要的作用[9]。該酶雖預(yù)測(cè)到7個(gè)磷酸化位點(diǎn)，但目前還未有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，可作為今后研究的一個(gè)方向。對(duì)其結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)中，不同在線生信工具都預(yù)測(cè)到Dpgc有一個(gè)結(jié)構(gòu)域，屬于巴豆酸酶/烯酰輔酶A (CoA)水合酶超家族，其成員對(duì)酰基輔酶A底物進(jìn)行各種各樣的化學(xué)轉(zhuǎn)化，有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明Dpgc的保守活性位點(diǎn)殘基與其他巴豆激酶家族成員之間沒(méi)有顯著重疊[10,11]。預(yù)測(cè)的三級(jí)結(jié)構(gòu)置信度高，誤差較小，可作為后續(xù)研究的基礎(chǔ)。

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Bioinformatics Analysis of the Cofactor-Independent Key Enzyme Dpgc for Antibiotic Synthesis inspp

MA Hong-mei1,2,3, YANG Dong-wei1, HUANG Hai1,2,3, SONG Yu1,2,3

1.5720222.572022,572022

To investigate the characteristics of key enzymes in antibiotic synthesis such as vancomycin, the sequence of Dpgc was analyzed and its physicochemical properties, structure, and functions were predicted using various biological information tools. The results showed that Dpgc was distributed in the cytoplasm without signal peptide, and was a hydrophilic soluble protein with 7 potential phosphorylation sites. It was predicted that a domain belongs to the crotonase /enoyl coenzyme A (CoA) hydratase superfamily, and its secondary structure was mainly composed of α Mainly spiral and irregular curl；five models had been predicted for the tertiary structure, one of which the error of model 4 was smaller. Based on it, a volume of 171.52 ?3 had been predicted Catalytic pocket. The results of homologous modeling using swiss model indicated that the structure of Dpgc modeling was reliable and can provide a theoretical reference for further analysis of the enzyme activity. Bioinformatics analysis of the key enzyme of Dpgc corroborated the results of some experimental studies on the enzyme structure, providing a reference for improving the production of antibiotics such as vancomycin.

spp.; antibiotic synthetase; bioinformatics

Q811.4

A

1000-2324(2023)02-0208-08

10.3969/j.issn.1000-2324.2023.02.008

2022-12-05

2023-02-04

海南省高等學(xué)校教育教學(xué)改革研究重點(diǎn)項(xiàng)目(Hnjg2020ZD-35);海南自然科學(xué)基金(421RC591)

馬紅梅(1976-),女,教授,研究方向?yàn)槲⑸锎x調(diào)控. E-mail:mahongmei612@163.com