雄激素在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用及治療應(yīng)用

賈仁川,林景榮

皮膚是一個內(nèi)分泌器官,表達(dá)各種激素的代謝酶和激素受體。皮脂腺是激素生物合成的主要場所,尤其是雄激素,在痤瘡的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。其中以雄激素為主導(dǎo)作用的皮脂腺分泌異常被認(rèn)為是痤瘡發(fā)病的關(guān)鍵因素[1]。近年研究發(fā)現(xiàn),雄激素在促炎因子分泌與釋放、毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化、皮脂腺細(xì)胞自噬抑制等方面亦有重要作用,而雄激素受體(AR)、5α-還原酶以及雌、孕激素對其的調(diào)節(jié)作用同樣對痤瘡有重要影響。以雄激素在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用為依據(jù),近年來以此為相應(yīng)靶點治療痤瘡的各類抗雄藥物不斷問世,并有相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù),本文對此進(jìn)行闡述,期望有更多基于抗雄機(jī)制治療痤瘡的新藥研發(fā)和相關(guān)研究,為痤瘡的臨床治療帶來新思路。

1 雄激素與痤瘡

1.1雄激素的種類和來源 雄激素合成分泌后與載體結(jié)合或以游離狀態(tài)進(jìn)入血循環(huán)。血循環(huán)中的雄激素包括睪酮(testosterone,T)、雙氫睪酮(dihydrotestosterone,DHT)、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone, DHEA)、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandosterone sulfate, DHEAs)和雄烯二酮(androstenedione, AD),前兩者稱為活性雄激素,后三者稱為雄激素前體[2]。睪丸分泌大量T和AD,腎上腺主要分泌DHEA、DHEAs和少量AD,卵巢分泌少量T、AD和DHEA[3]。

1.2雄激素在皮脂腺內(nèi)的轉(zhuǎn)化與活性 皮脂腺內(nèi)含有參與雄激素代謝及轉(zhuǎn)化的酶,是雄激素合成加工的場所,也是其靶器官。作用于皮脂腺的活性雄激素一部分是由睪丸和腎上腺產(chǎn)生經(jīng)血循環(huán)進(jìn)入,另一部分由雄激素前體在皮脂腺內(nèi)轉(zhuǎn)化而來。睪丸和腎上腺產(chǎn)生的活性雄激素進(jìn)入血液后大部分與性激素結(jié)合蛋白(sex hormone binding globulin, SHBG)結(jié)合失活,僅少量游離狀態(tài)的具有生物功能,極少部分進(jìn)入皮脂腺發(fā)揮生理作用。雄激素前體與雄激素受體蛋白結(jié)合后,進(jìn)入血循環(huán)到達(dá)皮脂腺,DHEAs經(jīng)類固醇硫酸酯酶轉(zhuǎn)化為DHEA,DHEA經(jīng)活性3β-hsd1酶轉(zhuǎn)化為AD,AD經(jīng)17β-hsd3酶轉(zhuǎn)化為T,T經(jīng)Ⅰ型5α-還原酶轉(zhuǎn)化為DHT,轉(zhuǎn)化而來的活性雄激素可自分泌、旁分泌或內(nèi)在分泌,這稱為雄激素的“外周分泌”[4]。皮脂腺內(nèi)的雄激素未與SHBG結(jié)合,保留了生物活性并作用于自身,且DHT是在皮脂腺內(nèi)結(jié)合雄激素受體(androgen receptor, AR)發(fā)揮雄激素作用的主力[5],因其與AR的結(jié)合能力約為T的5～10倍。

1.3雄激素在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用

1.3.1促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞增殖 PPARβ/δ是過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferators-activated receptors, PPARs),具有促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞增殖分化的功能?；钚孕奂に嘏cAR結(jié)合后,在PPARs配體協(xié)同下,促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞增殖,分泌皮脂[6]。另外,DHT可能在皮脂腺內(nèi)通過激活mTORC2/Akt/FoxO1通路,產(chǎn)生同樣效果[7]。

1.3.2促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞異常分化 皮脂的成分主要為蠟脂、甘油三酸脂、游離脂肪酸(free fatty acids, FFA)等。痤瘡患者面部除了皮脂量的增多,皮脂成分也有改變。其中FFA過量,亞油酸偏少,棕櫚酸甘油酯偏高,這提示在痤瘡發(fā)病中,雄激素刺激皮脂腺細(xì)胞增殖的同時,使皮脂腺細(xì)胞向分泌異常皮脂的方向分化,具體機(jī)制可能與PPARs配體相關(guān),因為PPARβ/δ在痤瘡患者中高表達(dá),且具有促進(jìn)皮脂腺細(xì)胞分化的功能[8]。FFA可促進(jìn)粉刺發(fā)生、加重痤瘡炎癥和促進(jìn)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化[9]。亞油酸有抗菌、維持皮膚屏障功能、抑制中性粒細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生和吞噬作用,其缺乏可致毛囊角質(zhì)形成細(xì)胞致密、皮膚角化過度[10]。棕櫚酸甘油酯可減少中性粒細(xì)胞產(chǎn)生H2O2,借助氧化壓力作用破壞表皮的屏障與修復(fù)功能,使痤瘡的炎癥快速發(fā)展并累及毛囊與真皮層[11]。

1.3.3促進(jìn)促炎因子分泌與釋放 活性雄激素與AR結(jié)合會刺激巨噬細(xì)胞分泌促炎因子如TNF-α,促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展[12]。DHEA、DHEAs和AD也可直接刺激皮膚內(nèi)的Th2細(xì)胞向Th1細(xì)胞轉(zhuǎn)化,促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放IL-1、IL-6、TNF-α等促炎因子[13]。此外,DHEA和DHEAs可通過反饋調(diào)節(jié),抑制促皮質(zhì)素釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)分泌,使具有抗炎作用的α-促黑素細(xì)胞激素(α-MSH)水平下降,并間接促進(jìn)促炎因子釋放[14]。

1.3.4促進(jìn)毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化 AR在毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化細(xì)胞上含量豐富提示雄激素與AR結(jié)合,可能促進(jìn)毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化細(xì)胞大量增殖[6],造成角化異常,堵塞皮脂的正常溢出。

1.3.5介導(dǎo)自噬抑制 正常情況下,皮脂腺細(xì)胞通過自噬清除異常分泌的皮脂和過度角化的皮脂腺導(dǎo)管[15],研究表明雄激素可抑制皮脂腺細(xì)胞自噬,提示其可能通過抑制自噬,阻斷皮脂降解,促進(jìn)痤瘡發(fā)病。

1.4AR在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用 AR不僅能被雄激素結(jié)合,還能與多種調(diào)節(jié)因子在其結(jié)合結(jié)構(gòu)域搭配激活,發(fā)揮不同的生物學(xué)作用[16]。AR與雄激素均可獨立發(fā)揮生理作用,二者的結(jié)合更高效發(fā)揮它們的生物學(xué)功能。雄激素對皮脂腺的作用依賴于AR的活性和數(shù)量。AR功能缺失或轉(zhuǎn)錄水平下降、AR與其他調(diào)節(jié)因子結(jié)合和AR活性均可影響雄激素對皮脂腺的作用或起到獨立于雄激素以外的作用。具體體現(xiàn)在:①AR可通過提高成纖維細(xì)胞生長因子受體2(FGFR2)的活性,調(diào)控皮脂腺發(fā)育,刺激皮脂腺過度分泌[17];②AR的不同結(jié)合結(jié)構(gòu)域被其他調(diào)節(jié)因子結(jié)合,可能產(chǎn)生類似與活性雄激素結(jié)合后的作用[18];③AR可能通過上調(diào)皮脂固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SPEBPs)的水平,促進(jìn)皮脂分泌[19];④AR可能通過上調(diào)某些炎性因子如TNF-α的水平,促進(jìn)炎癥反應(yīng)[20];⑤AR活性受雄激素和胰島素/胰島素樣生長因子(IGF)/FoxO等調(diào)控而增加[21]。IGF-1是青春期的生長激素,在某種程度上或可用來解釋痤瘡在青春期高發(fā)的現(xiàn)象。見圖1。

1.55α-還原酶的作用 介導(dǎo)痤瘡的DHT主要由T在5α-還原酶作用下轉(zhuǎn)化而成。5α-還原酶主要有三型:Ⅰ型5α-還原酶主要表達(dá)于皮脂腺、皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞和真皮成纖維細(xì)胞,其活性增加與毛囊皮脂腺導(dǎo)管異常角化有關(guān),也可由IGF-1激活,被認(rèn)為是誘導(dǎo)DHT產(chǎn)生并促進(jìn)皮脂分泌的主要因素;Ⅱ型5α-還原酶主要表達(dá)于毛囊內(nèi)根鞘內(nèi)等部位[22];Ⅲ型5α-還原酶在前列腺腫瘤和皮脂腺細(xì)胞中可檢測到。抑制Ⅰ型5α-還原酶,可通過減少DHT產(chǎn)生而起到治療痤瘡的作用。

圖1 雄激素及其受體誘發(fā)痤瘡的作用機(jī)制圖

1.6雌、孕激素對雄激素的作用 雌、孕激素主要通過與雄激素相互作用而與痤瘡關(guān)聯(lián)。孕激素可抑制卵泡刺激素和黃體生成素的生成,有效抑制卵巢對雄激素的分泌,且能夠降低5α-還原酶的活性并競爭性地結(jié)合AR,減弱血循環(huán)中游離雄激素的作用[23];雌激素可通過上調(diào)SHBG的水平,減少血循環(huán)中游離的具有生物活性的雄激素的水平[24]。

男性體內(nèi)雌激素水平相對穩(wěn)定,對雄激素?zé)o較大影響。但部分肥胖男性因脂肪等物質(zhì)的轉(zhuǎn)化使雌激素生成增多,脂肪肝使雌激素代謝減少,雄激素會代償性增加以維持雌雄激素比例的穩(wěn)定,具體機(jī)制可能與下丘腦-垂體-性腺軸有關(guān),從而促進(jìn)痤瘡發(fā)生。雌、孕激素水平在女性不同生理階段可有較大波動,月經(jīng)期尤為明顯。女性體內(nèi)的雄激素是雌激素的前體,且雌、孕激素的降低直接影響了雄激素的比例,因此部分女性痤瘡在月經(jīng)期加重。

2 痤瘡的抗雄激素治療

2.1系統(tǒng)用藥

2.1.1雄激素分泌抑制劑 糖皮質(zhì)激素通過下丘腦-垂體-性腺軸的反饋調(diào)節(jié),抑制腎上腺和卵巢活性,減少雄激素分泌。①腎上腺源雄激素抑制劑:如潑尼松、地塞米松等,采用生理劑量,晚間頓服能有效抑制ACTH在次日清晨的高分泌,降低血清ACTH 水平,抑制腎上腺功能[25],同時,其具有強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用。目前臨床中主要針對重度、囊腫粘連的聚合性痤瘡或爆發(fā)性痤瘡進(jìn)行短期的激素沖擊治療,長久使用可使痤瘡反復(fù)發(fā)作或爆發(fā),還能發(fā)生代謝紊亂、向心性肥胖等副作用。②卵巢源性雄激素抑制劑:雌、孕激素的聯(lián)合使用,對女性痤瘡,尤其是伴月經(jīng)不調(diào)或月經(jīng)期前加重的痤瘡患者有良好效果。雌激素一般選用炔雌醇,如乙炔雌二醇(EE),孕激素可選環(huán)丙孕酮(CPA)和屈螺酮,同時EE還可增強(qiáng)CPA的作用[26]?？诜萍に貢诙唐趦?nèi)造成體內(nèi)雌激素水平升高,引發(fā)惡心、乏力、嘔吐等類似早孕的反應(yīng)。目前一些復(fù)合避孕藥如達(dá)英-35、優(yōu)思明和優(yōu)思悅,降低了EE的含量,使不良反應(yīng)發(fā)生率降低。

2.1.2AR阻滯劑 AR阻滯劑在短期內(nèi)會造成雄激素的代償性分泌增加,加重痤瘡,常用的AR阻滯劑如表1所示。

2.1.35α-還原酶抑制劑 臨床常用的5α-還原酶抑制劑非那雄胺能大幅度降低血清T含量,并抑制T向DHT轉(zhuǎn)化,主要用來治療前列腺增生和雄激素性脫發(fā)。而血循環(huán)中的活性雄激素,僅極少部分進(jìn)入皮脂腺發(fā)揮作用,且非那雄胺是Ⅱ型5α-還原酶的特異性抑制劑,而Ⅱ型5α-還原酶在皮脂腺內(nèi)幾乎不表達(dá),致使非那雄胺對皮脂腺內(nèi)T向DHT的轉(zhuǎn)化幾乎無抑制作用,對痤瘡無顯著療效。

表1 AR阻滯劑類抗雄激素藥物

理論上應(yīng)使用Ⅰ型5α-還原酶抑制劑治療痤瘡,而在體外研究中顯示單獨使用Ⅰ型5α-還原酶抑制劑并無顯著減少皮脂分泌、改善痤瘡的效果[30],其原因可能是:①DHT的合成除了Ⅰ型5α-還原酶以外,還包括Ⅲ型5α-還原酶等其他酶的參與;②在DHT受Ⅰ型5α-還原酶抑制劑作用合成受阻時,T可能取代DHT在調(diào)節(jié)皮脂腺分泌方面發(fā)揮巨大作用。

2.2局部用藥 皮脂腺合成的雄激素,僅有少量進(jìn)入血循環(huán)中,且系統(tǒng)用藥多有不良反應(yīng),因此抗雄藥物的局部給藥,可能是一種新的途徑。已有研究顯示,螺內(nèi)酯軟膏外用對痤瘡有良好效果,能減少系統(tǒng)用藥的副作用[31],目前國內(nèi)外有研究的可局部應(yīng)用的抗雄藥物還有如下幾種,具體見表2。

表2 局部外用治療痤瘡的抗雄激素藥物

3 總結(jié)與展望

雄激素對痤瘡的作用,并不完全取決于其水平高低,還依賴于雄激素代謝酶、AR、雌孕激素及相關(guān)調(diào)節(jié)因子的相互作用和共同作用。同時,微生物定植、炎癥反應(yīng)和免疫失常等也常參與其中?？傊?痤瘡的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,雄激素的作用是其中的重要因素之一,深入理解雄激素在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用和相互作用,將對合理選用或聯(lián)合應(yīng)用不同種類的抗雄藥物治療痤瘡,提供理論依據(jù);也將為未來更多的以雄激素為靶點的抗痤瘡新藥研發(fā)提供線索。