膿毒癥相關(guān)性腦病早期診斷與治療研究新進(jìn)展

沙麗恒·阿布德克　肖東　呂欣煒　郭仁楠　王璐

[ 關(guān)鍵詞] 膿毒癥；膿毒癥相關(guān)性腦病；腦功能障礙；認(rèn)知障礙

[ 中圖分類號] R459.7 [ 文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [ 文章編號] 2095-0616（2023）08-0075-04

膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體最先受影響的器官之一，其臨床表現(xiàn)是所謂的膿毒癥相關(guān)性腦病（sepsis-associated encephalopathy，SAE），發(fā)病率高達(dá)70%，與較高的短期病死率和長期認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[1]。隨著醫(yī)療水平的提高，目前膿毒癥病死率較前明顯下降，但由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，診斷率低，對神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防管理仍然欠缺。幸存者長期的器官功能障礙中，神經(jīng)功能障礙是最使人衰弱的一種，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，并造成巨大的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)，已被列為世界衛(wèi)生組織（WHO）的衛(wèi)生重點(diǎn)[2]。

SAE 幸存者出院后往往會忍受明顯的認(rèn)知和行為障礙，精神疾病發(fā)生率高。且許多潛在的因素可能發(fā)生SAE，并導(dǎo)致嚴(yán)重不良后果，因此SAE 早期診斷和適當(dāng)干預(yù)可以降低病死率和殘疾，并提升幸存者的康復(fù)能力。

1 發(fā)病機(jī)制

SAE 確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確，包括血腦屏障損傷、神經(jīng)細(xì)胞凋亡和自噬、神經(jīng)炎癥、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激[3-4]，補(bǔ)體激活和免疫抑制[5] 等都參與了這一過程。以上因素的協(xié)同作用可能是SAE 的根本原因，其中某個(gè)因素的發(fā)生還會導(dǎo)致其他因素的激活。此外，通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦- 垂體- 腎上腺軸，SAE 可引起進(jìn)行性免疫抑制，導(dǎo)致可能無法控制的感染，并引發(fā)進(jìn)一步的惡性循環(huán)[5-6]。

2 SAE多模式評估方案

2.1 全身評估

首先要明確顱內(nèi)外原發(fā)感染病灶，評估多臟器功能，如是否存在腎性腦病、肝性腦病、肺性腦病、代謝性腦病、高血壓腦病等，是否存在藥物的影響（尤其是鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥物及抗生素影響），以及水電解質(zhì)紊亂，酸堿代謝失衡，低血糖或高血糖等。

2.2 神經(jīng)精神評估

SAE 患者床癥狀多樣且具有異質(zhì)性，個(gè)體間差異顯著，即使同一個(gè)患者臨床表現(xiàn)仍復(fù)雜多變。部分癥狀可能與SAE 患者神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)病變有關(guān)[7]，根據(jù)病變程度以及病變部位，表現(xiàn)出多種多樣的臨床表現(xiàn)和長期認(rèn)知障礙。例如，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)失調(diào)導(dǎo)致嗜睡；下丘腦或杏仁核的功能紊亂與行為改變有關(guān)，包括人格改變、抑郁、恐懼和焦慮；海馬和額葉皮層的損傷會導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶和執(zhí)行功能的惡化等[1]。此外，SAE 還可能會出現(xiàn)定向障礙、食欲減退、語速變慢、不配合醫(yī)療工作和注意力不集中等癥狀，意識狀態(tài)改變從輕度嗜睡到深昏迷，也可能會出現(xiàn)不同程度、不同類型的癲癇發(fā)作等[8-9]。因此，患者一旦出現(xiàn)癥狀需完善標(biāo)準(zhǔn)化的全面神經(jīng)系統(tǒng)查體以及量化的神經(jīng)精神病學(xué)評估量表來評估。由于SAE 患者鎮(zhèn)靜和機(jī)械通氣的需要，根據(jù)患者病情選擇合理的評估方案。臨床上常用的快速序貫器官衰竭評估（qSOFA）評分強(qiáng)調(diào)了SAE 表現(xiàn)為精神異常對于膿毒癥的診斷和預(yù)后的重要性。

2.3 影像學(xué)檢查

SAE 患者顱腦影像學(xué)檢查無特異性改變，但對鑒別顱內(nèi)占位性病變、腦梗死、出血性病變或腦膿腫等疾病具有重要意義。腦磁共振成像（MRI），SAE 患者M(jìn)RI 可能會出現(xiàn)如腦白質(zhì)病變、局灶缺血灶、血管源性水腫等特異性表現(xiàn)，存在一定的診斷意義；顱內(nèi)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）檢查，對于出血性疾病更為敏感[10]。腦電圖通過監(jiān)測腦電波的異常信號來檢測腦功能紊亂，多數(shù)SAE 患者中存在不同程度的腦電圖異常，多為局部癲癇發(fā)作形式，而且腦電圖異常程度與SAE 嚴(yán)重程度有關(guān)[11]。SAE患者常規(guī)腦脊液參數(shù)變化通常不明顯，完善腦脊液檢查主要目的是為鑒別顱內(nèi)感染。經(jīng)顱普勒超聲，近紅外光譜，超聲造影技術(shù)等，可以無創(chuàng)監(jiān)測腦血流變化[12-13]。動(dòng)態(tài)18F-FDG PET/CT 顯像和功能性MRI 能對腦功能狀態(tài)進(jìn)行客觀、量化和動(dòng)態(tài)的判斷，超越了對大腦形態(tài)的簡單探索，對SAE 的早期診斷更敏感[14]，臨床上不常用，但可能有助于預(yù)測危重患者的長期預(yù)后。誘發(fā)電位探索外周或顱神經(jīng)傳導(dǎo)，SAE 可能會導(dǎo)致神經(jīng)源性損害，并且受損嚴(yán)重程度與SAE 患者不良預(yù)后相關(guān)[15]。

2.4 SAE的生物標(biāo)志物

特異性烯醇酶（neuron-specific enolase，NSE）與鈣結(jié)合蛋白β（S100β）富集于神經(jīng)元中，SAE患者中從受損的神經(jīng)元細(xì)胞釋放到腦脊液，血腦屏障損傷時(shí)才能進(jìn)入血液，S100β 與NSE 是公認(rèn)的SAE 的生物標(biāo)記物。末端C 型利鈉肽前體（NTproCNP）血漿中升高提示神經(jīng)損傷[16]。Ehler 等[17]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)絲連（neurofilament，Nf）在SAE 患者的血漿和腦脊液中均發(fā)現(xiàn)升高與軸突損傷程度和臨床表現(xiàn)有關(guān)。多種microRNA 已被稱為SAE潛在的生物標(biāo)記物，因?yàn)樗鼈兊捏w積小，更容易穿過血腦，用于檢測彌漫性腦功能障礙更有意義，多數(shù)敏感度相對較高，但特異度不高[18]。S100A9[19]、5- 羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）[20] 等都是目前研究熱點(diǎn)。然而，單一的生物標(biāo)志物可能不足以診斷SAE，而生物標(biāo)志物的組合可能會提高診斷效能。

3 治療與進(jìn)展

3.1 常規(guī)治療

SAE發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，炎癥、血流動(dòng)力學(xué)、代謝因素、藥物使用、環(huán)境因素等均可導(dǎo)致膿毒癥患者的腦功能障礙[21]。①炎癥控制：膿毒癥抗生素啟用時(shí)間延遲1 h，病死率就會增加7%[22]，啟用時(shí)間與認(rèn)知功能減退相關(guān)[23]。同時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇中樞神經(jīng)毒性低的抗生素，以減少與抗生素相關(guān)腦病的風(fēng)險(xiǎn)。②血壓控制：膿毒癥期間大循環(huán)可能會中斷，血壓波動(dòng)會很大，導(dǎo)致缺血性、出血性腦損傷和血腦屏障的損傷，嘗試提高平均動(dòng)脈壓可能有利于減輕腦損傷[24]，但血管活性藥物的使用與SAE 發(fā)病率密切相關(guān)[25]，Helmerhorst 等[26]meta 分析顯示，更高的血壓目標(biāo)反而會增加病死率。③控制代謝因素：過度氧療可能會激活活性氧，中樞神經(jīng)系統(tǒng)通常首先會受到活性氧形成的影響而出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。動(dòng)脈高氧會增加全身血管阻力并誘導(dǎo)血管收縮，導(dǎo)致器官灌注不良，尤其是在大腦和冠狀動(dòng)脈更為顯著[27]，因此需防止過度氧療。高碳酸血癥、酸堿失衡、高鈉血癥、急性腎衰竭都是與SAE 相關(guān)潛在的可變因素[28]。使用胰島素將血糖控制在120 ～ 160 mg/dl，可抑制膿毒癥模型大鼠大腦中促炎癥細(xì)胞因子的釋放和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，保護(hù)血腦屏障，存活率和對刺激的敏感性更高[29]，強(qiáng)調(diào)了血糖控制的重要性。④環(huán)境因素：ICU 中噪音、人造光、頻繁的診斷和治療程序、常規(guī)的生命體征采集、侵入性設(shè)備、藥物、疼痛、焦慮和潛在的疾病程度都會導(dǎo)致睡眠不佳[30]。合理使用眼罩、耳罩等措施有助于改善睡眠，都有助于減少腦功能障礙發(fā)生率[31]。

3.2 治療相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

SAE 動(dòng)物模型提出多種針對炎癥介質(zhì)的靶向藥物可能對認(rèn)知功能障礙和神經(jīng)炎癥具有一定的預(yù)防和改善作用，但由于宿主對炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性限制了免疫調(diào)節(jié)療法在人類中的使用。SAE 動(dòng)物研究認(rèn)為右美托咪定是目前對SAE 最有治療意義的藥物，通過多種途徑發(fā)揮作用，減輕小膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)細(xì)胞凋亡[32]。一項(xiàng)meta 分析[33]結(jié)果顯示，外源性給予褪黑激素和褪黑激素受體激動(dòng)劑可以改善受試者的睡眠，降低譫妄患病率和縮短ICU 住院時(shí)間。Li 等[34] 研究，重組人腦利鈉肽可以抑制TLR4-NF-κB 信號保護(hù)血腦屏障，提高膿毒癥模型小鼠的生存率，減輕病理性腦損傷和認(rèn)知功能障礙。研究表明針灸可以通過Nrf-2/HO-1信號通路改善神經(jīng)元損傷，突觸損傷和氧化應(yīng)激來預(yù)防SAE 的認(rèn)知衰退[35]。Fang 等[35] 研究，腸道共生菌群代謝衍生物吲哚丙酸可通過調(diào)節(jié)多條信號通路抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，或者誘導(dǎo)產(chǎn)生熱休克蛋白阻止細(xì)胞凋亡，可作為預(yù)防神經(jīng)炎癥的潛在治療藥物，認(rèn)為腸道菌群移植、益生菌也可以通過影響腸道微生物群來緩解SAE。相關(guān)研究最深入的機(jī)制涉及抗炎和抗氧化途徑，神經(jīng)信號通路，膽堿能和腎上腺素能系統(tǒng)，缺氧缺血性損傷等。

4 結(jié)語

SAE 在臨床上多見，由于發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床上診斷會受到各種各樣的干擾因素，不易早期發(fā)現(xiàn)，沒有特異度和靈敏度都高的檢查檢驗(yàn)，大多數(shù)生物標(biāo)志物及藥物治療都停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。臨床上診斷、治療效果更深入的研究近年都沒有重大突破。SAE 患者癥狀可能隨著時(shí)間的推移而改善，很多潛在可控的因素直接影響SAE 的預(yù)后。膿毒癥常規(guī)治療過程中，盡可能避免或減少上述對腦功能有害因素持續(xù)接觸時(shí)間，或許對SAE 患者更有利。