活血化瘀法治療肺惡性腫瘤血瘀狀態(tài)的研究進(jìn)展

陳小春 李志明 江威 （.江西中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 南昌 330004；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 330006）

肺癌是當(dāng)今世界上死亡率最高的惡性腫瘤疾病，并且其發(fā)病趨勢(shì)逐年上升［1］?，F(xiàn)如今治療肺癌的方式主要有放化療﹑免疫治療﹑分子靶向治療及手術(shù)治療等，其在肺癌前中期的治療上療效顯著，對(duì)控制病情進(jìn)展有著不容忽視的作用。但在肺癌中晚期的治療上，因腫瘤細(xì)胞進(jìn)展及機(jī)體功能下降等多重因素影響，西醫(yī)治療雖也有一定療效，但因其副作用明顯，如免疫抑制﹑骨髓抑制等對(duì)患者生活質(zhì)量存在極大影響，故一般預(yù)后較差。中醫(yī)藥副作用小，對(duì)治療疾病和改善患者生活質(zhì)量有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺癌與血瘀密切相關(guān)，在肺癌的形成過程中，患者極易受血小板聚集﹑活化因子釋放和血液動(dòng)力學(xué)的影響形成血液高凝狀態(tài)，導(dǎo)致血瘀證的產(chǎn)生。故臨床常采用活血化瘀法對(duì)肺癌血瘀證患者進(jìn)行治療，現(xiàn)對(duì)活血化瘀法治療肺癌血瘀狀態(tài)的研究進(jìn)行綜述。

1 肺惡性腫瘤血瘀狀態(tài)的認(rèn)識(shí)及治療

1.1 西醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療

雖然乳腺癌現(xiàn)在成為世界上發(fā)病率最高的疾病，我國(guó)肺癌在發(fā)病率和死亡率上依舊最高［2］。西醫(yī)學(xué)認(rèn)為肺癌的產(chǎn)生與腫瘤微環(huán)境有著密不可分的關(guān)系，肺癌細(xì)胞所具有的高侵襲轉(zhuǎn)移力是肺癌患者在經(jīng)過系統(tǒng)治療后失敗，乃至死亡的主要原因，同時(shí)其轉(zhuǎn)移的病理機(jī)制極其復(fù)雜。研究顯示，肺癌的產(chǎn)生﹑侵襲進(jìn)展及預(yù)后均和血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)［3］。血液高凝狀態(tài)是晚期肺癌患者臨床常見的血液狀態(tài)變化，其所出現(xiàn)的次數(shù)約占所有惡性腫瘤患者的90%。在長(zhǎng)期的研究中，目前學(xué)者認(rèn)為血液高凝狀態(tài)與血管內(nèi)皮損傷﹑腫瘤血管的生成﹑促凝物質(zhì)釋放﹑腫瘤細(xì)胞的逃逸能力以及人體免疫系統(tǒng)的抵抗因素等密切相關(guān)［4］，所以對(duì)腫瘤血液高凝狀態(tài)的治療是治療肺癌疾病的重要環(huán)節(jié)。肺癌的血液高凝狀態(tài)主要采取的治療和預(yù)防措施以抗凝藥物為主，代表藥物如低分子肝素﹑華法林﹑Xa 因子抑制劑等。低分子肝素作為預(yù)防和治療腫瘤患者凝血狀態(tài)的首選藥物，因其給藥方式主要為皮下注射，這對(duì)患者來說并不方便，同時(shí)因其對(duì)腎功能的影響，一般情況下腎功能衰竭患者不推薦使用。華法林作為口服抗凝藥中的代表性藥物，在療效方面有其一定優(yōu)勢(shì)，同時(shí)相比于其他同類藥物，其價(jià)格較容易被廣大醫(yī)者和患者所接受，但其缺點(diǎn)是見效較慢，并且需要頻繁檢測(cè)凝血功能等評(píng)估血液狀態(tài)，對(duì)胃腸道和飲食方面也存在較大影響［5］。介入治療在改善腫瘤患者靜脈血栓狀態(tài)方面有其一定優(yōu)勢(shì)，但介入治療會(huì)對(duì)血管內(nèi)膜產(chǎn)生一定損傷，支架結(jié)構(gòu)在血管中有導(dǎo)致血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)由于靜脈系統(tǒng)血流緩慢的特點(diǎn)，易導(dǎo)致肺栓塞﹑肺水腫和支架移位等，且發(fā)生率較高［6］?？傊?，西醫(yī)治療無論是藥物或手術(shù)，在對(duì)腫瘤患者血液高凝狀態(tài)的治療方面雖然有著不可忽視的作用，但是預(yù)后方面均存在較為明顯的不足，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是影響腫瘤預(yù)后情況的最重要標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)代研究中仍缺乏可靠的臨床理論和藥物治療［7］，所以尋找合適的綜合治療方式十分必要。

1.2 中醫(yī)認(rèn)識(shí)與治療

中醫(yī)在很早以前就對(duì)肺癌有了一定的認(rèn)識(shí)，根據(jù)其臨床癥狀等相關(guān)因素，有不少類似于肺癌疾病的記載，但在現(xiàn)存的古籍中類似肺癌的病名并未出現(xiàn)。根據(jù)肺癌所表現(xiàn)的臨床癥狀，可以將其歸屬于“肺痿”“咳嗽”“肺積”“息賁”等。如《素問·玉機(jī)真臟論》言：“大骨枯槁，大肉陷下，胸中氣滿，喘息不便……十日之內(nèi)死。”［8］《難經(jīng)·五十六難》載：“肺之積，名曰息賁，在右脅下，覆大如杯。久不已，令人灑淅寒熱，喘咳，發(fā)肺壅。”經(jīng)典中所記載的癥狀與肺癌癥狀有著高度相似性，使得肺癌的理論依據(jù)在我國(guó)古代得到驗(yàn)證［9］。在長(zhǎng)期臨床實(shí)踐中，中醫(yī)多對(duì)肺癌的證型進(jìn)行了詳細(xì)地區(qū)分，歸結(jié)了痰瘀互結(jié)﹑脾虛痰濕﹑陰虛內(nèi)熱﹑氣陰兩虛等主要證型。中醫(yī)藥治療肺癌常用的方法有活血化瘀﹑化痰祛濕﹑清熱活血解毒﹑扶正固本（補(bǔ)氣﹑滋陰﹑養(yǎng)血等）［10］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌的病因以“瘀﹑痰﹑虛”為主，病機(jī)分為虛實(shí)兩端。本病的初期以實(shí)證為主，多責(zé)之于瘀和痰，可見痰瘀互結(jié)﹑氣滯血瘀﹑痰熱瘀阻等證候［11］，而肺癌中晚期因邪氣深入機(jī)體致氣血兩傷，臨床多表現(xiàn)為虛證和虛實(shí)夾雜，多見氣血兩虛﹑氣虛血瘀等證候。中醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)整體觀念，肺癌為人體有形之邪，邪氣與人之氣血相爭(zhēng)，根據(jù)《內(nèi)經(jīng)》“正氣存內(nèi)，邪不可干”“邪之所湊，其氣必虛”理論［12］，現(xiàn)代治療方式如手術(shù)﹑放療﹑化療等，都會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致瘀血形成［13］。故通過對(duì)肺癌臨床癥狀及分型可以發(fā)現(xiàn)血瘀貫穿該疾病始終，所以合理地采用活血化瘀治法，是治療肺癌的重點(diǎn)。

2 活血化瘀法治療肺癌的作用機(jī)制研究

2.1 活血化瘀類方劑治療肺惡性腫瘤的作用機(jī)制

在治療肺癌的長(zhǎng)期實(shí)踐中，歷代中醫(yī)總結(jié)出許多行之有效的方劑，瘀血是導(dǎo)致肺癌產(chǎn)生的重要因素，中國(guó)古代醫(yī)家使用活血化瘀法治療血瘀型疾病效果顯著。

2.1.1 經(jīng)方 首先在《金匱要略》中記載了桂枝茯苓丸﹑大黃?蟲丸﹑鱉甲煎丸，三方都有活血化瘀功效。所治腫瘤中醫(yī)證型，桂枝茯苓丸以氣滯血瘀為主，鱉甲煎丸和大黃?蟲丸以瘀血內(nèi)結(jié)為主，都與“血瘀”有關(guān)［14］。大黃?蟲丸治療虛勞干血證患者，因肺癌與虛勞干血證在病因病機(jī)以及臨床表現(xiàn)方面具有高度相似性，故治療以大黃?蟲丸化瘀抗癌［15］。桂枝茯苓丸加減運(yùn)用于手術(shù)前后的治療，不僅可有效控制腫瘤病灶，還可預(yù)防和減少不適感和提升患者耐受性［16］。鱉甲煎丸的抗肺癌作用機(jī)制與增強(qiáng)人體免疫力并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)其可能通過對(duì)STAT 信號(hào)通路的抑制而發(fā)揮作用［17］?！督饏T要略》中通過清肺逐瘀方法治療肺癰的千金葦莖湯，經(jīng)過大量的現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，其作用機(jī)制可能是通過調(diào)控多種lncRNA﹑mRNA 和相關(guān)信號(hào)通路的表達(dá)來發(fā)揮其抗肺癌的作用［18］。

2.1.2 名方 《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載的活絡(luò)效靈丹在抗炎活血方面具有重要作用，其作用機(jī)制與緩解血管炎癥和血液高凝狀態(tài)有關(guān)［19］。清代王清任提出一系列治理血瘀證的方劑，如由桃紅四物湯加減而成的血府逐瘀湯等，對(duì)氣滯血瘀癥狀有明顯效果。李潔［20］研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯對(duì)中晚期非小細(xì)胞肺癌患者血液高凝狀態(tài)有明顯改善作用，并能減少靜脈血栓栓塞形成的風(fēng)險(xiǎn)。劉春秋等［21］研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀湯能有效降低肺的纖維化，有利于改善患者癥狀。補(bǔ)陽還五湯是治療氣虛血瘀證的經(jīng)典方劑，鄭清秀等［22］的研究結(jié)果表明，補(bǔ)陽還五湯具有改善血液流動(dòng)和動(dòng)力狀態(tài)﹑抑制血小板聚集﹑抗血栓﹑調(diào)節(jié)纖維溶解系統(tǒng)平衡的作用，對(duì)氣虛血瘀型肺癌患者的癥狀有明顯改善作用。

2.1.3 驗(yàn)方 現(xiàn)代醫(yī)家靈活運(yùn)用活血類和化瘀類方劑治療肺癌，對(duì)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手術(shù)﹑化放療﹑免疫等治療肺癌前后均有不同程度的療效。曹勇采用自擬補(bǔ)腎化瘀解毒方治療肺癌瘀血內(nèi)結(jié)證患者［23］。孫桂枝運(yùn)用益氣活血法創(chuàng)立蘇芪浸膏治療氣虛血瘀型肺癌患者?？酌鞯龋?4］研究發(fā)現(xiàn)化瘀抗癌湯對(duì)改善肺癌患者腸道功能有一定療效。

2.2 活血化瘀類中藥治療肺惡性腫瘤的作用機(jī)制

活血化瘀藥物從古至今均運(yùn)用廣泛，在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中，醫(yī)家們總結(jié)出許多對(duì)肺惡性腫瘤治療有著明顯療效的中藥?；钛鏊幹饕譃榛钛雇此帺p活血調(diào)經(jīng)藥﹑活血療傷藥﹑破血消癥藥四類，其中在肺癌中運(yùn)用比較廣泛的是破血消癥藥和活血止痛藥。

2.2.1 破血消癥藥 運(yùn)用比較廣泛的是三棱和莪術(shù)這組藥對(duì)。Dai 等［25］研究發(fā)現(xiàn)，三棱和莪術(shù)中的生物活性成分與靶蛋白（ALB﹑BCL2L1﹑ESR1﹑HRAS﹑MAP2K1﹑MAPK14﹑SIRT1）具有良好的親和力，對(duì)促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡有重要作用。杜建基于化瘀生新理論，運(yùn)用三棱﹑莪術(shù)治療肺癌患者［26］。在一些動(dòng)物藥中，水蛭的主要活性成分水蛭素對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)和增殖具有直接抑制作用，能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡﹑抗凝血和抗血小板聚集［27］。Deng 等［28］研究表明，地龍的提取物能顯著促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，縮小腫瘤體積。

2.2.2 活血療傷藥 大量研究發(fā)現(xiàn)，土鱉蟲的提取物對(duì)肺癌細(xì)胞系列中的A549 細(xì)胞增殖的抑制作用明顯，其機(jī)制主要是通過抑制血管生成，從而對(duì)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)起到抑制作用［27］。壁虎活血通絡(luò)的功效顯著，實(shí)驗(yàn)證明壁虎的提取成分能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增值﹑遷移及腫瘤細(xì)胞VEGF 的分泌，其抗腫瘤的作用機(jī)制可能是通過抑制腫瘤血管的生成［29］。

2.2.3 活血止痛藥 一些用途廣泛的活血止痛藥對(duì)肺癌的治療作用也十分明顯。郭秀偉等［30］的研究提示，川芎對(duì)肺癌干細(xì)胞具有一定的抑制作用。乳香﹑沒藥作為一組常見藥對(duì)，活血止痛效果顯著，國(guó)醫(yī)大師熊繼柏用其治療肺癌所致的胸痛［31］。乳香中的11-羰基-β-乳香酸能顯著抑制肺癌細(xì)胞A549 和H446 的黏附遷移能力以及體外侵襲能力［32］，沒藥中的Z-沒藥甾酮對(duì)肺癌細(xì)胞的活性有一定的抑制作用［33］。五靈脂為中醫(yī)常用的一類活血止痛藥物，李婭琦［34］通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，五靈脂具有顯著抗凝作用。

2.2.4 活血調(diào)經(jīng)藥 活血調(diào)經(jīng)藥在肺癌的治療中也占據(jù)著極為重要的地位，其中丹參的提取物丹參酮ⅡA對(duì)非小細(xì)胞肺癌中的A549細(xì)胞的體外增殖﹑遷移和侵襲能力有明顯的抑制作用［35］。紅花﹑桃仁為活血調(diào)經(jīng)的常用藥，紅花的有效成分紅花多糖能明顯抑制肺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖［36-37］，桃仁對(duì)誘導(dǎo)肺腺癌A549 細(xì)胞的凋亡有促進(jìn)作用［38］。益母草對(duì)血瘀型水腫有著不錯(cuò)的療效，其活性成分對(duì)肺癌細(xì)胞增殖有選擇性抑制作用［39］。雞血藤為活血補(bǔ)血之要藥，其中的黃酮類有效成分能誘導(dǎo)人非小細(xì)胞肺癌A549 細(xì)胞發(fā)生凋亡［40］。

3 結(jié)語與展望

眾多活血化瘀中藥通過不同的機(jī)制治療肺癌，再通過中醫(yī)的辨證施治與整體觀念形成一系列以活血化瘀立法的經(jīng)典有效方劑，共同促進(jìn)對(duì)肺癌的治療?；钛龇ㄍㄟ^對(duì)肺癌強(qiáng)大的干預(yù)能力，形成醫(yī)學(xué)治療體系中不可或缺的一種方法，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中更是被廣大醫(yī)療工作者使用和研究。但是有研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀類中藥在抑制肺癌細(xì)胞增殖的同時(shí)還存在著促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的作用［41］。筆者認(rèn)為這并不矛盾，使用活血化瘀法治療肺癌是有針對(duì)性的治療，只有符合中醫(yī)辨證的血瘀證和對(duì)肺癌患者整體施治，選擇合理的治療方法和藥物用量才能達(dá)到最大限度地治療肺癌的目的?，F(xiàn)代研究中多分析活血化瘀中藥單味藥成分用于治療肺癌，這對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來說是一種行之有效的方式。雖然活血化瘀單味藥的提取物對(duì)肺癌細(xì)胞有明顯的抑制作用，但同時(shí)對(duì)腫瘤細(xì)胞的脫落逃逸也存在相關(guān)性。單味活血藥治療肺癌并不符合中醫(yī)整體思維及辨證論治思想，中醫(yī)所強(qiáng)調(diào)的配伍及制衡在運(yùn)用活血化瘀法治療癌癥類疾病中尤為關(guān)鍵。但如何在中醫(yī)整體理論的基礎(chǔ)上，通過現(xiàn)代研究方式形成活血化瘀法在肺癌全程的綜合治療模式，還需要進(jìn)一步探索。