針刺治療帕金森病胃腸功能障礙的研究進(jìn)展

郭藝璇 張海燕 張玉姣 陳少宗 王藝霏 （.山東中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院 濟(jì)南 5004；.山東中醫(yī)藥大學(xué)針灸研究院 濟(jì)南 5004）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是第二大常見的神經(jīng)退行性疾?。?］。據(jù)統(tǒng)計，60 歲以上人群患病率為1%，而80 歲及以上人群的患病率上升至 3%~5%［2］。PD 的病理機(jī)制涉及多個腦區(qū)內(nèi)神經(jīng)元的損傷，目前比較公認(rèn)的病理變化是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的大量壞死，基底神經(jīng)核團(tuán)出現(xiàn)異常的神經(jīng)活動［3］，導(dǎo)致病人出現(xiàn)肌肉僵直﹑靜止性震顫﹑步態(tài)失調(diào)等運(yùn)動癥狀和焦慮﹑抑郁﹑胃腸功能障礙等非運(yùn)動癥狀［4］。與正常人群相比，便秘患者黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元密度明顯下降［5］，排便次數(shù)較少的患者患有PD 風(fēng)險更高［6］。近期研究發(fā)現(xiàn)，PD 早期階段會出現(xiàn)腸道菌群失調(diào)，胃腸道出現(xiàn)錯誤折疊的α-突觸核蛋白（α-syn）和路易小體沉積，該病理改變早于中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變［7］。通過對PD 胃腸功能障礙的研究，人們提出了“PD可能始于腸道”的假說，但產(chǎn)生PD 的根本原因尚不清楚，目前也無有效的治愈方法。西醫(yī)主要通過藥物和手術(shù)緩解運(yùn)動癥狀，但對胃腸功能障礙﹑抑郁等非運(yùn)動癥狀效果不佳。

中醫(yī)藥治療PD 具有獨(dú)特優(yōu)勢，尤其在疾病早期及改善PD 的非運(yùn)動癥狀［8］。根據(jù)PD 臨床癥狀，中醫(yī)學(xué)將其歸為“顫證”范疇。其病位在腦，與肝脾腎密切相關(guān)。病機(jī)為脾胃功能失調(diào)，氣血生化無源，四肢失養(yǎng)，腦髓失充［9］。針刺療法作為治療胃腸功能障礙的優(yōu)勢治療方案之一，具有良好的調(diào)節(jié)胃腸道效應(yīng)。針刺療法在改善PD 胃腸道癥狀后，通過腦腸軸上行改善腦功能，達(dá)到“腦腸共調(diào)”的效果，取得了顯著的臨床療效。本文將從分子機(jī)制﹑神經(jīng)通路﹑腸道菌群等方面綜述針刺治療PD 胃腸功能障礙的機(jī)制。

1 減少腸道α-syn 異常聚集

黑質(zhì)致密部多巴胺神經(jīng)元的減少是PD 的典型病理特征，造成這種病理損傷的源頭之一是α-syn異常沉積。研究發(fā)現(xiàn)，PD 大鼠的腸神經(jīng)系統(tǒng)異常表達(dá)［10］。近年來，研究發(fā)現(xiàn)通過追蹤PD 大鼠注射在腸壁中的外源α-syn，證實(shí)了α-syn 從腸神經(jīng)系統(tǒng)（ENS）經(jīng)迷走神經(jīng)上傳至中腦的結(jié)論［11］。殷穎等［12］認(rèn)為胃竇的壁間副交感神經(jīng)節(jié)變性及α-syn 蛋白的沉積是造成胃腸功能障礙的主要因素。馬雪等［13］用電針干預(yù)早期PD 小鼠，運(yùn)用“從腸治腦”原則，使α-syn 在結(jié)腸及中腦中的表達(dá)顯著下降。韋波［14］證明“調(diào)神暢情”針法可以減少α-syn 在胃腸道和腦中的異常聚集，提示α-syn參與了電針改善PD 的胃腸障礙。

2 降低胃腸組織中NO 含量

NO 作為一種自由基和胃腸激素在PD 進(jìn)展過程中起到重要作用。以往的研究對PD 大鼠的黑質(zhì)及胃腸組織的一氧化氮合酶（nNOS）等含量進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)NO 增多是造成PD 早期ENS 功能障礙的一個重要原因［15］。PD 患者ENS 中NO 的增多抑制ENS 肌間神經(jīng)叢運(yùn)動神經(jīng)元及其支配的平滑肌細(xì)胞，黑質(zhì)中NO 的積累啟動氧化應(yīng)激進(jìn)一步減少黑質(zhì)致密部的多巴胺神經(jīng)元，加重PD 癥狀。蓋聰?shù)龋?6］發(fā)現(xiàn)電針可能通過提高nNOS 含量增加腦中血氧供應(yīng)，為多巴胺神經(jīng)元修復(fù)創(chuàng)造更好的微環(huán)境。黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊也驗證“調(diào)神暢情”針法能夠顯著降低 PD 胃腸組織細(xì)胞內(nèi)NO 含量，并且效果優(yōu)于普通針刺［17］。以上結(jié)果提示針刺可以通過減少ENS 中NO 含量以及調(diào)節(jié)nNOS 有效緩解PD 胃腸癥狀。

3 調(diào)節(jié)腦腸軸

腦腸軸是雙向調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)功能和胃腸功能的神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)。它將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與胃腸系統(tǒng)聯(lián)系起來［18］。PD 的產(chǎn)生可能與腦腸軸的神經(jīng)環(huán)路異常有關(guān)［19］。而針刺可能通過抗氧化應(yīng)激﹑抗炎和抗凋亡通路以及調(diào)節(jié)基底神經(jīng)節(jié)回路中的神經(jīng)遞質(zhì)平衡來保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受損傷［20］。針刺也可以通過足三里﹑天樞等脾胃經(jīng)的穴位的治療恢復(fù)胃腸功能，進(jìn)而通過腦腸軸上行通路調(diào)治腦功能［21］。針刺通過下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸及環(huán)磷酸腺苷通路（cAMP -PKA -CREB）恢復(fù)正常腦功能后，通過腦腸軸下行通路完成對胃腸功能的調(diào)節(jié)［22］。

迷走神經(jīng)是傳入信息的上行通路，是構(gòu)成腦腸軸的重要結(jié)構(gòu)，而且是腦直接支配胃平滑肌重要途徑［23］。在針刺足三里觀測迷走神經(jīng)復(fù)合體中P 物質(zhì)的含量和觀測c-fos 在迷走神經(jīng)背核中的表達(dá)以及電針對迷走神經(jīng)背核中NMDAR 影響的實(shí)驗中，可以得知電針可以影響迷走中樞核團(tuán)，增強(qiáng)大鼠胃肌電活動［24］。一系列實(shí)驗證明針刺脾胃經(jīng)的穴位改善外周迷走神經(jīng)活性，從而改善胃腸動力，減少PD 發(fā)展過程中便秘等癥狀的發(fā)生［25］。

在胃腸激素方面，腦-腸肽概念的誕生將胃腸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系起來，為PD 從腸治腦的治療提供可行的通路。研究表明，PD 疾病進(jìn)展過程中CCK﹑Nasfatin-1 的含量先上升后下降，SP 的含量隨多巴胺神經(jīng)元的減少而下降，許多腦腸肽的失調(diào)可以加快PD 胃腸癥狀的形成［26］。電針顯著改善了PD 模型動物腦黑質(zhì)和血清中的CCK 水平，顯著逆轉(zhuǎn)了PD 大鼠黑質(zhì)和血清中6-OHDA 誘導(dǎo)的SST水平下降，大鼠血清中的GAS 或PYY 水平分別通過電針刺激顯著改善或降低［27］。電針治療通過調(diào)節(jié)大鼠的腦腸肽維持食欲，抑制胃酸分泌，刺激胃腸蠕動和胃排空以改善胃腸功能障礙的癥狀［28］。

4 調(diào)節(jié)腸道菌群

從2010 年至今，腸道菌群對帕金森胃腸功能的影響逐漸為生物學(xué)界所重視。許多針對腸道菌群的研究證明，腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能從調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，激活促炎因子的表達(dá)以及提高免疫應(yīng)答等方面通過“腦-腸-菌”軸，雙向調(diào)節(jié)腦部與胃腸部的疾病［29］。許多團(tuán)隊都提出假設(shè)：微生物群的失調(diào)是造成PD 小鼠模型中標(biāo)志性運(yùn)動和胃腸道功能障礙的必要條件［30-31］。腸源性高水平表達(dá)的微生物其代謝產(chǎn)物是導(dǎo)致神經(jīng)元損傷的重要原因［32］。針刺可以雙向調(diào)節(jié)PD 大鼠的腸道菌群和抑制中腦黑質(zhì)促炎因子的釋放［33］，還可以使腸道菌群多樣性恢復(fù)正常［34］，減少菌群生成毒性神經(jīng)炎性物質(zhì)上傳中樞以及恢復(fù)菌群活性［33］。腸道菌群的調(diào)節(jié)不僅可以通過對腸黏膜屏障的治療來緩解PD 的行為缺陷［34］，還可以減少α-syn﹑促炎因子等物質(zhì)在腦腸軸中聚集來減緩黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的損傷，從而達(dá)到間接地調(diào)節(jié)腦腸軸下行通路，緩解PD 胃腸癥狀。

5 調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激也是帕金森發(fā)病的重要病因［35］。許多研究表明，PD 患者腦內(nèi)出現(xiàn)異常的氧化應(yīng)激，具體表現(xiàn)為黑質(zhì)中谷胱甘肽和鐵蛋白的減少，過氧化氫的增多，甚至出現(xiàn)線粒體呼吸鏈復(fù)合物I 活性降低以及小膠質(zhì)細(xì)胞的激活［36］。針刺足三里﹑陽陵泉等穴以腸治腦也被證明可以降低PD 大鼠的SOD﹑GSH-Px﹑MDA 的含量［37］，調(diào)節(jié)鐵蛋白相關(guān)氧化應(yīng)激［38］。針刺還能夠減少腦中NO﹑MAC-1﹑iNOS﹑COX-2 達(dá)到抑制PD 大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎性反應(yīng)［39］。氧化應(yīng)激改善PD 患者胃腸癥狀的主要機(jī)制是通過抗氧化和抗細(xì)胞凋亡保護(hù)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)［40］，保持腦腸軸的正常功能，從而達(dá)到間接調(diào)控腸神經(jīng)系統(tǒng)的目的。目前有關(guān)針刺通過改善氧化應(yīng)激直接影響胃腸功能的實(shí)驗較少，其機(jī)制還有待研究。

6 討論

目前關(guān)于PD 的大部分研究都著眼于PD 的運(yùn)動癥狀，而對于非運(yùn)動癥狀關(guān)注較少。PD 胃腸功能障礙的發(fā)作機(jī)制以及治療手段在世界范圍內(nèi)仍是一個難題，腦腸軸理論為此提供了廣闊的思路。多項數(shù)據(jù)顯示胃腸功能障礙與PD 的發(fā)病息息相關(guān)，腦腸軸上行和下行通路的異常以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷都可能造成PD 的進(jìn)一步發(fā)展。胃腸癥狀先于PD 運(yùn)動癥狀出現(xiàn)［41］，有數(shù)據(jù)顯示便秘的PD患者更容易產(chǎn)生焦慮﹑抑郁等情緒［42］，說明腦腸軸在溝通中樞與外周﹑調(diào)節(jié)腦腸功能等方面具有不可替代的作用。

針灸治療PD 和消化系統(tǒng)疾病已有大量的臨床數(shù)據(jù)驗證。針刺可以通過多種機(jī)制減輕PD 患者的胃腸癥狀，如調(diào)節(jié)患者腸道菌群，減少α-syn 的異常積聚，抑制黑質(zhì)中的氧化應(yīng)激，保護(hù)神經(jīng)環(huán)路，調(diào)節(jié)免疫異常等。針刺可能是治療PD 胃腸癥狀的一種新穎而高效的療法，尤其是在PD 早期便秘﹑流涎等非運(yùn)動癥狀剛剛出現(xiàn)時。有關(guān)針灸起效的機(jī)制仍需基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步驗證，隨著神經(jīng)生理學(xué)和分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，隨著中醫(yī)理論研究的不斷深入，人們將會加深對腦腸軸的了解，針灸治療PD 胃腸癥狀的機(jī)制也將被逐步揭示。