基于肝肺相關(guān)理論探討新冠肺炎合并肝損傷的發(fā)病機(jī)制和中醫(yī)防治方法

梁惠卿 吳曉紋 劉垚昱 肖群霞 陳悅 黃稚真 鄭燕茹 胡敏 陳少東 （.廈門市中醫(yī)院感染科 福建 廈門 6009；.福建中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)系 福州 50；.廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院中醫(yī)系 福建 廈門 600）

新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19），簡稱新冠肺炎，屬于中醫(yī)疫病范疇，與“濕﹑熱﹑瘀﹑毒﹑虛”相關(guān)的新冠肺炎作為一種呼吸道傳播的烈性傳染病，具有傳播迅速﹑發(fā)病急驟﹑死亡率高，且無特效藥物等特點(diǎn)，對(duì)國家經(jīng)濟(jì)與人民群眾的工作生活沖擊極大。中醫(yī)藥在新冠肺炎診療方面已發(fā)揮重要優(yōu)勢。新冠肺炎除造成呼吸系統(tǒng)損傷外，還表現(xiàn)為不同程度的肝臟損傷［1-2］，甚至出現(xiàn)肝衰竭導(dǎo)致病情急劇惡化。Chen等［3］在《柳葉刀》雜志發(fā)表的臨床研究顯示，來自武漢99 例COVID-19 患者中，43 例（43.4%）存在肝功異常。因此，在新冠肺炎治療中，要關(guān)注患者肝臟損傷情況，及時(shí)有效地施予干預(yù)措施有利于患者康復(fù)，防止病情進(jìn)展。

1 新冠肺炎合并肝損傷的西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

冠狀病毒是人類和脊椎動(dòng)物的重要病原體，有α﹑β﹑γ﹑δ4 個(gè)屬，能引起人類呼吸道﹑胃腸道﹑肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?］。目前研究表明，新冠肺炎患者的肝損傷主要包括以下3 個(gè)方面：一是病毒直接損害引起的炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征；二是膽管功能障礙相關(guān)的淋巴細(xì)胞持續(xù)過度激活及缺血缺氧導(dǎo)致的再灌注損傷；三是藥物相關(guān)性肝損傷。

新冠肺炎患者早期臨床癥狀并不嚴(yán)重，而在疾病后期體內(nèi)常突發(fā)炎癥因子不受調(diào)控釋放，導(dǎo)致病情急轉(zhuǎn)直下，甚者因迅速出現(xiàn)多器官功能障礙（multiple organ dysfunction syndrome，MODS） 而死亡。新冠病毒所致的嚴(yán)重肺損傷加上機(jī)體免疫功能的損害，以及細(xì)胞因子在循環(huán)系統(tǒng)中堆積而導(dǎo)致的全身細(xì)胞因子風(fēng)暴，進(jìn)一步引起MODS［5］，即為新冠肺炎病毒導(dǎo)致肝損害及全身器官受累的原因之一。

Zhong 等［6］研究發(fā)現(xiàn)，膽管細(xì)胞特異性高表達(dá)新冠病毒受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2），其表達(dá)模式揭示了新冠病毒可能直接感染膽管細(xì)胞，損傷膽管細(xì)胞并導(dǎo)致膽管功能障礙，而膽管上皮細(xì)胞在肝再生和免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。ACE2 陽性膽管細(xì)胞通過與病毒結(jié)合，引起膽汁淤積，從而激發(fā)炎性反應(yīng)導(dǎo)致肝臟損傷。

治療新冠肺炎的藥物也是導(dǎo)致患者肝損傷的原因之一。常用的抗病毒藥物洛匹那韋﹑利托那韋主要經(jīng)肝臟代謝，其常見不良反應(yīng)包括肝功能異常［7］。另外，對(duì)于部分原本存在肝臟基礎(chǔ)疾病的患者，如病毒性肝炎﹑酒精性肝病﹑脂肪肝等，其在用藥過程中發(fā)生肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)較無肝臟基礎(chǔ)病變患者增高［8］。

2 基于肝肺相關(guān)理論探討新冠肺炎合并肝損傷的病因病機(jī)

新冠肺炎屬于中醫(yī)學(xué)“疫病”“癘氣”等范疇，其起病以發(fā)熱﹑乏力﹑干咳為主，少數(shù)患者可伴有納差﹑腹痛﹑腹瀉等，具有極強(qiáng)的傳染性，可通過呼吸道飛沫等多種途徑傳播。新冠肺炎的致病因素為濕毒，核心病機(jī)為濕毒壅肺，阻遏氣機(jī)。該病病位在肺，多涉及脾﹑胃﹑肝，重癥期可波及心﹑腎。肝肺在經(jīng)脈絡(luò)屬﹑氣機(jī)升降﹑氣血調(diào)節(jié)﹑水液代謝方面密切相關(guān)，在病理上互相影響。

2.1 經(jīng)絡(luò)傳變相關(guān)

《靈樞·經(jīng)脈》云：“肝足厥陰之脈，屬肝，絡(luò)膽，上貫膈，布脅肋……其支者，復(fù)從肝別，貫膈，上注肺。”十二經(jīng)脈的氣血循環(huán)流注順序是起于肺經(jīng)，止于肝經(jīng)，肝經(jīng)與肺經(jīng)首尾相連，使經(jīng)脈氣血循環(huán)流注生生不息。新冠肺炎“疫戾之氣”首犯肺衛(wèi)和手足太陰經(jīng)，涉及手足少陽經(jīng)，若診療不及時(shí)或病邪太過﹑正氣不足，病情加重，進(jìn)入后期，可由太陰順傳至少陰﹑厥陰，甚至直中三陰經(jīng)，病情危篤。

2.2 五行生克相因

從五行生克制化而言，肺屬金，肝屬木，在五行中屬相乘﹑相侮關(guān)系?！皽匦吧鲜?，首先犯肺”，邪氣壅塞，肺氣不利，肺失清肅，燥熱內(nèi)盛，可傷及肝陰，致肝陽亢逆，出現(xiàn)頭痛﹑易怒﹑脅肋脹痛等肺病及肝之候，即“金亢制木”。肝郁化火，或肝火上炎，可耗傷肺陰，使肺氣不降，出現(xiàn)咳嗽﹑胸痛﹑咯血等肝火犯肺證，即“木火刑金”“木旺侮金”。

2.3 氣機(jī)升降失常

從肝肺氣機(jī)升降上，《素問·刺禁論》云：“肝生于左，肺藏于右?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“左右者，陰陽之道路也?！备文拘嘘枤馍谧?，肺金行陰氣降于右，陰陽升降，以維持人體氣機(jī)功能的正常。肝主疏泄，條達(dá)氣機(jī)；肺主肅降，調(diào)節(jié)一身之氣與水液的運(yùn)行。肝與肺一生一殺，一左一右，一升一降，兩經(jīng)相交接于肺中，為全身氣機(jī)升降之樞紐，古人將二者關(guān)系形容為“龍虎回環(huán)”。新冠肺炎“疫戾之氣”上犯于肺，郁閉肺絡(luò)，清氣不宣，肺之右降不及，肝陽過升，肝之左升太過，氣機(jī)失常﹑陰陽交困﹑治節(jié)失司而出現(xiàn)肝肺相關(guān)癥狀［9］，甚至涉及中焦脾胃﹑下焦腎臟，或內(nèi)閉外脫而亡。

2.4 陰液代謝失調(diào)

在水液代謝上，肺主行水，能夠推動(dòng)和調(diào)節(jié)全身水液的輸布和排泄，乃水之上源；肝主疏泄，通利三焦，能夠促進(jìn)水液正常代謝。在血液代謝上，肺朝百脈，主治節(jié)，能夠助心行血；肝主藏血，能夠調(diào)節(jié)血量。二者均在人體陰液代謝上起著重要的作用。新冠肺炎“疫戾之氣”由口鼻而入，蘊(yùn)結(jié)肺部，阻滯陰液運(yùn)行代謝，穢濁內(nèi)生，濕熱﹑痰濁﹑瘀毒并重，郁阻肺絡(luò)，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱﹑呼吸困難﹑咳嗽咳痰﹑唇甲紫紺；濕痰瘀濁阻滯于肝，肝失疏泄，濕邪化熱，肝膽火旺，出現(xiàn)黃疸﹑口干口苦﹑肝區(qū)疼痛，嚴(yán)重者可見譫語﹑二便不通。

3 基于肝肺相關(guān)理論探討新冠肺炎合并肝損傷的中醫(yī)治療

《臨證指南醫(yī)案》云：“肝為風(fēng)木之臟，因有相火內(nèi)寄，體陰而用陽?！备沃魇栊梗錃庖陨l(fā)為順，性喜條達(dá)而惡抑郁；肝主藏血，養(yǎng)肝體，陰血不虧，方可使肝的升動(dòng)之性既沖和條達(dá)，又不致亢逆為害。《素問·靈蘭秘典論》云：“肺者，相傅之官，治節(jié)出焉?！狈沃餍l(fā)和肅降，治理和調(diào)節(jié)津液的輸布﹑運(yùn)行和排泄。從肝肺關(guān)系論治新冠肺炎，病邪侵襲，首當(dāng)解毒宣肺，以恢復(fù)肝肺氣機(jī)為要；肝膽同司疏泄，共主勇怯，肝失條達(dá)，膽失疏泄，肺失清肅，燥熱內(nèi)盛則當(dāng)利膽清肺或清肝肅肺；邪去正易衰，肝為藏血之臟，肺為嬌臟﹑喜潤惡燥，表現(xiàn)為營陰不足，故當(dāng)養(yǎng)肝潤肺為要。

3.1 解毒宣肺

疫毒侵襲肺衛(wèi)，內(nèi)蘊(yùn)肝膽，肝肺氣機(jī)不利，肺氣郁滯則見咳嗽氣短，甚者呼吸困難，不足以息；“肝者罷極之本，營之居也”，毒邪內(nèi)犯肝膽，內(nèi)耗營血，機(jī)體失于滋養(yǎng)，故癥見乏力氣短﹑神疲肢倦等；邪氣聚集不行，化為毒熱，煎熬津液則口干﹑口苦﹑小便短赤。治宜清肝解毒宣肺，方用甘露消毒湯合銀翹散加減。具體藥物組成如下：滑石15 g，茵陳10 g，黃芩10 g，木通5 g，射干4 g，石菖蒲6 g，川貝母5 g，連翹4 g，薄荷4 g，藿香4 g，白豆蔻4 g，連翹9 g，銀花9 g，苦桔梗6 g，竹葉4 g，生甘草5 g，芥穗5 g，淡豆豉5 g，牛蒡子9 g。陳靈等［10］研究發(fā)現(xiàn)，131 名新冠肺炎患者服用甘露消毒湯治療皆可獲得臨床治愈結(jié)局，說明甘露消毒湯治療新冠肺炎患者具有普適性和有效性，可用于治療瘟疫類疾病。

3.2 利膽清肺

肝居右脅，膽附于其短葉間，二者在經(jīng)絡(luò)循行中相互絡(luò)屬，密不可分。肝失疏泄，膽汁不循常道，壅塞不通，上溢肌膚﹑眼目，下注膀胱，癥見身目尿黃；肺失清肅，癥見咳嗽咽干。治宜“分消上下，如溫膽湯之走泄”，方擬蒿芩清膽湯合瀉白散加減，共奏利膽祛濕﹑清熱宣肺之效，具體藥物組成如下：青蒿6 g，竹茹9 g，半夏6 g，赤茯苓9 g，黃芩9 g，枳殼6 g，陳皮4 g，碧玉散9 g，地骨皮20 g，炒桑白皮20 g，粳米15 g，炙甘草3 g。李斌等［11］研究以蒿芩清膽湯清利濕熱﹑和解少陽﹑暢達(dá)三焦﹑分消濕熱疫毒，截?cái)嘁叨救胗诶铮〉昧撕芎玫寞熜А?/p>

3.3 清肝肅肺

疫毒為天行疫癘之氣，起病急，傳變快，肝受其所感，最易釀生火熱。火邪內(nèi)陷厥陰，兼素體屬熱者，易外火引動(dòng)內(nèi)火，火性升散，形成肝火上炎之候，癥見口苦﹑目赤﹑煩躁等；“溫病下不厭早”，如不早治，則疫氣深入營分，灼傷營陰，甚則邪入血分，動(dòng)血耗血，則有內(nèi)閉外脫之患。治宜清肝瀉火﹑肅降肺氣，方予龍膽瀉肝湯合麻杏石甘湯加減。具體藥物組成如下：酒炒龍膽草6 g，酒炒黃芩9 g，酒炒山梔子9 g，澤瀉12 g，木通9 g，車前子9 g，酒炒當(dāng)歸8 g，生地黃20 g，柴胡10 g，生甘草6 g，麻黃9 g，杏仁9 g，炙甘草3 g，石膏20 g。現(xiàn)代藥理研究表明，龍膽草可通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能間接發(fā)揮抗病毒作用或抑制病毒介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)［12］。

3.4 養(yǎng)肝潤肺

疫毒屬火熱之邪，易煎熬陰液，又有耗血﹑動(dòng)血之弊，故疫病后期，肺氣虛耗，肝臟陰血虧虛。又兼邪氣傷正，中焦脾胃不運(yùn)，納運(yùn)失調(diào)則營血生化乏源，肝陰更是不足。治宜養(yǎng)陰柔肝﹑潤肺生津，用藥上應(yīng)順應(yīng)肝肺之生理特性，不宜剛宜和，不宜伐宜柔，方擬一貫煎合竹葉石膏湯加減。具體藥物組成如下：北沙參20 g，麥門冬 10 g，生地黃 15 g，當(dāng)歸8 g，枸杞子15 g，川楝子12 g，竹葉6 g，石膏15 g，人參8 g，半夏9 g，甘草6 g，粳米10 g。這與李曉鳳等［13］從中醫(yī)五運(yùn)六氣出發(fā)，認(rèn)為新冠肺炎恢復(fù)期應(yīng)顧護(hù)肝陰，選用一貫煎加減治療的理論相符。

4 驗(yàn)案舉隅

患者張某，男，31 歲，2021 年10 月29 日初診。主訴：反復(fù)發(fā)熱12 d?；颊哂?021 年10 月29 日無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，測體溫38.1 ℃，伴咽痛，就診發(fā)熱觀察科，新冠病毒核酸檢測結(jié)果為陽性，胸部CT提示病毒性肺炎可能性大。2021 年10 月30 日開始予莫西沙星抗感染﹑奧司他韋抗病毒治療，患者仍反復(fù)發(fā)熱。2021年11月10日患者發(fā)熱，以低熱為主，無畏寒，測得體溫37.3 ℃，伴干咳，無痰，乏力，納差，飲食量較前減少約1/3，口干不苦，夜寐安，小便黃﹑量尚可，大便調(diào)，舌質(zhì)紅苔微黃膩，脈弦細(xì)。既往無肝病史，否認(rèn)飲酒史。查體：皮膚鞏膜輕度黃染，未見肝掌﹑蜘蛛痣。肝功能：ALT 186 U/L，AST 97 U/L，TB 42.5 μmol/L，DB 31.3 μmol/L 。新冠病毒核酸檢測：陽性。中醫(yī)診斷：濕毒疫（濕熱留戀，肝陰虧虛證）。西醫(yī)診斷：（1）新冠肺炎；（2）肝功能不全。以治柔肝養(yǎng)陰﹑清解余邪，方用一貫煎合竹葉石膏湯﹑五金散加減。藥物組成如下：北沙參20 g，麥門冬10 g，生地黃 15 g，當(dāng)歸8 g，枸杞子15 g，郁金8 g，雞內(nèi)金10 g，海金沙8 g包煎，七寸金10 g，竹葉6 g，石膏15 g，黨參15 g，法半夏9 g，甘草5 g。共5 劑，水煎服，早晚飯后溫服。2021 年11 月15 日二診，服上藥5 劑后，患者未再發(fā)熱，口干較前改善，偶有咳嗽，干咳無痰，納食尚可，小便淡黃，量較前增多，大便調(diào)，舌淡紅苔薄白，脈弦細(xì)。新冠病毒核酸檢測：陰性。守上方繼進(jìn)5 劑以鞏固療效。2021 年11 月20 日三診，患者復(fù)查肝功正常，新冠病毒核酸檢測：陰性。

按：患者系濕熱﹑疫毒互結(jié)，搏擊體內(nèi)，損傷正氣，焦灼津液，兼疫病后期，肺氣虛耗，正氣虛少，脾胃不調(diào)，二者相合，故機(jī)體陰液不足失于濡養(yǎng)則見口干﹑干咳﹑納食減少等。疫病后期，余邪留戀，耗傷陰液，陰虛生內(nèi)熱，故見發(fā)熱，熱勢不揚(yáng)。肝肺氣機(jī)相關(guān)，肝體陰而用陽，肝陰不足則當(dāng)顧護(hù)肝陰。但患者屬溫病后期，濕熱余邪未退，故當(dāng)兼顧清除濕熱毒邪，方擬一貫煎合竹葉石膏湯﹑五金散加減。方中生地黃﹑枸杞子﹑當(dāng)歸﹑沙參﹑麥門冬滋陰養(yǎng)血柔肝；濕熱留戀，余邪未凈，正氣已傷，故以竹葉﹑石膏﹑黨參清補(bǔ)肺氣，清除余邪?！包S家所得，從濕得之”“諸病黃家，當(dāng)利其小便”，故以郁金﹑雞內(nèi)金﹑海金沙﹑七寸金清熱利濕，利膽退黃，導(dǎo)濕邪從小便而去。

5 小結(jié)

新冠病毒不僅導(dǎo)致肺部病變，也易合并肝損傷，而肝損傷是新冠肺炎膿毒癥加重和感染性休克的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素［14］。肝肺在經(jīng)絡(luò)﹑五行﹑臟腑氣機(jī)﹑陰液代謝等方面相互聯(lián)系，相互影響?！耙哽逯畾狻鼻忠u兩臟，二者平衡關(guān)系被打破，則易產(chǎn)生相乘﹑相侮病變。邪毒入侵機(jī)體首當(dāng)解毒，治以清肝解毒﹑宣肺解表；毒邪侵犯膽道影響膽汁排泄，則當(dāng)利膽清肺；疫毒易釀生火熱，火陷厥陰，則有生風(fēng)動(dòng)血之弊，治以清肝肅肺；溫病后期，陰液不足，故當(dāng)以養(yǎng)肝肺二臟之陰為主。綜上所述，新冠肺炎雖以治肺為主，但基于五臟一體，肝升肺降，應(yīng)兼顧肝臟，未病先防，既病防變。