張進研究員團隊發(fā)現(xiàn)具有“胞葬”腫瘤細胞功能的第二代工程化嵌合抗原受體-巨噬細胞可治療實體瘤

2023 年11 月27 日，浙江大學基礎(chǔ)醫(yī)學院張進研究員團隊在《自然·免疫》（Nature Immunology）在線發(fā)表了題為“A second generation M1-polarized CAR macrophage with antitumor efficacy”的研究成果（DOI：10.1038/s41590-023-01687-8）。該項工作設(shè)計了抗原依賴性極化的第二代誘導(dǎo)多能干細胞（iPSC）來源的嵌合抗原受體（CAR）巨噬細胞（CAR-iMAC），闡明了其抗原依賴性極化和激活，以及通過“胞葬”作用殺傷腫瘤的機制，為CAR-iMAC 應(yīng)用于實體腫瘤的免疫細胞治療提供了堅實的理論基礎(chǔ)。

研究人員首先基于一系列嚴格的篩選將具有極化和激活巨噬細胞功能的Toll樣受體4（TLR4）的胞內(nèi)Toll和IL-1受體（TIR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域構(gòu)通過與CD3ζ信號結(jié)構(gòu)域構(gòu)串聯(lián)，繼而構(gòu)建了正交信號的第二代CAR。隨后，借助其具有的獨立知識產(chǎn)權(quán)的iPSC分化巨噬細胞平臺得到了第二代CAR-iMAC。實驗證實，第二代CAR-iMAC相對于TIR-CAR-iMAC和第一代基于CD3ζ的CAR-iMAC在極大地提升了靶向抗腫瘤功效的同時，也分泌了更高水平的抗腫瘤免疫因子，并展現(xiàn)出了更強的抗原提呈和抵御腫瘤免疫抑制性微環(huán)境“裹挾”的能力，繼而在抗腫瘤過程中維持了更高、更長時間的M1極化水平。接受第二代CAR-iMAC 治療后，8只肝細胞癌小鼠中6只幾乎完全腫瘤消除，膠質(zhì)母細胞瘤的小鼠生存期也顯著延長。

研究人員發(fā)現(xiàn)，NF-κB/P65的核聚集介導(dǎo)了第二代CAR-iMAC的靶向M1極化和激活。阻止NF-κB/P65入核顯著性抑制了該免疫細胞的靶向殺傷功能。這一工作也證明了引入TIR 而構(gòu)建的巨噬細胞專屬CAR 的合理性和可行性。同時，該項工作揭示了第二代CAR-iMAC通過誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡而后清除凋亡小體的“胞葬（efferocytosis）”途徑對抗實體腫瘤的作用機制。

浙江大學雷安華助理研究員和余華博士是論文第一作者。研究得到國家自然科學基金、浙江省自然科學基金、中國博士后科學基金支持。