阿法替尼與吉非替尼治療EGFR 突變非小細胞癌的效果及生存率比較

羅景方，張有華，梅浪華，邱華平

（撫州市第一人民醫(yī)院，江西 344000）

非小細胞癌（NSCLC）是指起源于支氣管黏膜、腺體及肺泡上皮的肺部惡性腫瘤，是肺癌中常見的病理類型之一，有研究表明，近年來NSCLC 發(fā)病率及病死率均呈上升趨勢［1］，成為導致居民死亡的主要因素之一。其誘因復雜［2］，環(huán)境污染、吸煙、年齡、職業(yè)、營養(yǎng)狀況等因素均可誘發(fā)NSCLC。NSCLC 患者常見EGFR基因突變，表皮生長因子（EGFR）突變是指EGFR 基因序列發(fā)生改變而導致基因活性出現(xiàn)異常［3］，從而引起疾病發(fā)生及進展，其中基因突變常見位點位于EGFR基因酪氨酸激酶區(qū)第18-21 外顯子，而突變會導致正常細胞生物學特性發(fā)生改變，從而引起癌癥出現(xiàn)。目前臨床以藥物治療、手術治療、靶向治療、化療及免疫治療等治療方式為主［4］。而隨著人們對腫瘤信號通路認識程度加深，分子靶向治療成為重要治療方案，其中EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是常用分子靶向治療藥物。吉非替尼是一種EGFR-TKI［5］，屬小分子化合物，可通過抑制EGFR-酪氨酸激酶（EGFRTK）來抑制腫瘤生長、轉移及血管生成，加速腫瘤細胞凋亡。而阿法替尼是EGFR 與人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的強效、不可逆雙重抑制劑［6］，通過抑制信息傳導、阻斷與腫瘤細胞生長分裂相關的主要通道來抑制腫瘤生長。然而關于阿法替尼與吉非替尼效果對比相關報道較為少見，基于此，本研究應用阿法替尼與吉非替尼治療EGFR 突變NSCLC 患者，探討其效果及生存率差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年1 月—2020 年1 月本院收入EGFR 突變NSCLC 患者68 例，納入標準：①符合臨床中關于EGFR 突變NSCLC 相關診斷標準［7］；②預計生存期≥1 年；③患者及家屬均知情，且簽署知情同意書。排除標準：①存在藥物過敏者；②伴有嚴重心肺疾病；③合并腎臟、肝臟等器官嚴重功能不全者；④妊娠期女性。按照隨機數(shù)字表法分為A 組（n=35）與B 組（n=33）。其中A 組男19 例，女16 例；年齡在59～81 歲，平均年齡（72.43±4.72）歲；有吸煙史20 例；平均體質指數(shù)（BMI）為（23.58±3.26）kg/m2；病理類型：腺癌25 例，鱗癌7 例，腺鱗癌3 例；TNM 分期：Ⅲb 期9 例，Ⅳ期26 例；EGFR 外顯子19 突變19例，21 突變16 例。B 組男18 例，女15 例；年齡在60～80 歲，平均年齡（71.56±4.69）歲；有吸煙史17 例；平均BMI 為（24.12±3.54）kg/m2；病理類型：腺癌22 例，鱗癌9 例，腺鱗癌2 例；TNM 分期：Ⅲb 期12 例，Ⅳ期21 例；EGFR 外顯子19 突變15 例，21 突變18 例。兩組患者年齡、性別、病理類型等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法 A 組患者口服阿法替尼，30 mg/次，1 次/d，于餐前至少1 h 或餐后2 h 服用，持續(xù)服用。B 組口服吉非替尼，250 mg/次，1 次/d，空腹或與食物同服，持續(xù)服用，若患者出現(xiàn)無法耐受的腹瀉或皮膚不良反應時，可暫停治療，暫停治療最多14 d，恢復后繼續(xù)服用。

1.3 觀察指標 治療4 周后，根據(jù)RECIST 標準，比較兩組患者臨床療效；根據(jù)患者臨床表現(xiàn)，觀察、分析兩組患者不良反應發(fā)生情況，并比較其差異；以PFS為首要終點，以臨床療效、不良反應為次要終點，比較兩組患者PFS 差異；治療前及治療4 周后測定組織多肽抗原（TPA）、癌胚抗原（CEA）、細胞角質蛋白19 片段抗原21-1（CYFRA21-1）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）和CD3+、CD4+、CD8+，比較兩組患者治療前后腫瘤標志物及免疫功能水平變化；通過肺癌患者生存質量測定量表（FACT-L）［8］，比較兩組患者治療前后生活質量變化，評分標準：量表共包括生理狀況、功能狀況、情緒、家庭及社會狀況、附加的關注情況共5 個維度、36 條目，單個條目分為0～4 分，量表總分為0～144分，得分越高則代表生活質量越高。

1.4 臨床療效評價標準 完全緩解（CR）：所有靶病灶消失，病理結節(jié)短直徑減少至＜10 mm；部分緩解（PR）：靶病灶直徑之和相比基線水平減少≥30%；疾病進展（PD）：所有靶病灶直徑之和相對增加≥20%（以靶病灶直徑之和最小值為參照）；疾病穩(wěn)定（SD）：靶病灶減少程度未達到PR，增加程度未達到PD（以靶病灶直徑之和最小值為參照）。有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%［9］。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以x±s 表示，組間比較行獨立樣本t 檢驗，計數(shù)資料以百分比（%）表示，行卡方檢驗，等級資料行秩和檢驗，生存曲線以GraphPad Prism8制作，通過Kaplan-Meier 曲線描述，組間生存期比較采取Breslow 檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 兩組患者臨床療效比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例（%）

2.2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應發(fā)生情況比較 例（%）

2.3 兩組患者PFS 比較 A 組患者中位PFS 為10個月，B 組中位PFS 為9 個月，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見圖1。

2.4 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較 兩組患者治療前TPA、CEA、NSE 和CYFRA21-1 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后TPA、CEA、NSE 和CYFRA21-1 水平均低于同組治療前，且A 組低于B組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

圖1 兩組患者PFS 比較

2.5 兩組治療前后免疫功能及生活質量比較 兩組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+水平及FACT-L 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后CD3+、CD4+水平及FACT-L 評分均高于同組治療前，且A 組高于B 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組患者CD8+水平均低于同組治療前，且A 組低于B 組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較（±s）

表3 兩組治療前后腫瘤標志物水平比較（±s）

與治療前同組比較，P＜0.05；與治療后A 組比較，P＜0.05

組別 時間 TPA（U/L） CEA（ng/ml） NSE（μg/L） CYFRA21-1（μg/L）A 組（n=35） 治療前 169.36±25.84 14.69±2.74 21.47±3.46 16.34±3.87治療后 138.57±17.38* 9.82±1.38* 18.45±2.93* 12.59±2.12*B 組（n=33） 治療前 169.67±27.83 14.14±2.98 22.12±3.61 16.93±3.54治療后 146.42±21.34*△ 10.62±2.05*△ 19.56±2.03*△ 13.86±3.25*△*△

表4 兩組患者治療前后免疫功能及FACT-L 評分比較（±s）

表4 兩組患者治療前后免疫功能及FACT-L 評分比較（±s）

與治療前同組比較，*P＜0.05；與治療后A 組比較，△P＜0.05

組別 時間 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） FACT-L 評分（分）A 組（n=35） 治療前 44.83±8.59 29.67±5.42 26.53±3.39 88.37±13.56治療后 55.92±7.32* 38.19±6.78* 22.27±3.62* 105.68±15.24*B 組（n=33） 治療前 44.29±8.15 29.21±5.58 27.18±3.82 87.15±12.75治療后 52.34±7.06*△ 35.03±6.14*△ 23.98±3.13*△ 99.36±14.49*△

3 討論

EGFR 基因突變屬于腫瘤特異性體細胞遺傳改變，僅存在于腫瘤組織中［10］。有研究認為，EGFR 基因突變與EGFR-TKI 分子靶向治療臨床敏感性具有較高相關性［11］，而NSCLC 不是單一疾病，由于其分子亞型不同，治療策略也存在一定差異。吉非替尼能夠競爭EGFR-TK 催化區(qū)域上Mg-ATP 結合位點［12］，阻斷其信號傳遞，并且抑制有絲分裂原活化蛋白激酶的活化，從而促進細胞凋亡，抑制腫瘤血管生成；而阿法替尼屬EGFR 與人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶雙重抑制劑，可抑制信息傳導，阻隔與癌細胞生長分裂有關的主要通道，且由于阿法替尼屬ErnB 家族阻斷劑［13］，以及ErnB 家族信息傳導機制可由多個同二聚體與異二聚體引發(fā)，阿法替尼可同時抑制多個ErnB 家族成員，能夠有效中斷下游信息傳導，從而抑制腫瘤生長、遷移，促進腫瘤細胞凋亡。而在本研究中，兩組患者臨床療效、不良反應及PFS 比較，差異無統(tǒng)計學意義，這說明阿法替尼與吉非替尼在EGFR 突變NSCLC 患者臨床療效、生存期及降低不良反應發(fā)生方面無明顯差異，這與施霞等［14］研究中阿法替尼組相比吉非替尼組在10 年間可多獲得0.29 個質量調整生命年的研究結果不符?？紤]其原理，初步推測可能是本研究納入研究對象例數(shù)過少，研究整體尚存在不完善之處，需進一步擴大樣本量、完善研究以取得更為確切結果。

TPA 是多肽類物質，在上皮性腫瘤中表達增加，其水平反映腫瘤細胞增殖、分化及腫瘤組織浸潤程度，CEA 則反映腫瘤組織復發(fā)及轉移，CYFRA21-1 是肺泡上皮細胞凋亡的產物，在細胞角蛋白家族中分子量最小［15］，在簡單上皮細胞及其對應惡性細胞中均有表達，是可靠程度較高的腫瘤標志物；NSE 是神經元與神經內分泌細胞所特有的酸性蛋白酶［16］，其水平在神經內分泌系統(tǒng)腫瘤中呈明顯高表達狀態(tài)，是臨床中常用的檢測指標。在本研究中，兩組患者治療后TPA、CEA、NSE 和CYFRA21-1 水平均低于同組治療前，且A 組低于B 組，差異有統(tǒng)計學意義，這說明阿法替尼與吉非替尼均可有效抑制腫瘤組織生長，且阿法替尼效果較吉非替尼更為顯著，究其原因認為，相較吉非替尼，阿法替尼通過阻斷信息傳導及腫瘤細胞生長分裂有關的主要通道來抑制腫瘤細胞生長、促進其凋亡，效果更為顯著，反映在腫瘤標志物指標中則表現(xiàn)為A 組指標低于B 組。

在腫瘤組織增殖過程中，由于患者機體免疫功能失調，其淋巴細胞表面抗原CD3+和CD4+抗原減少［17］，免疫反應誘導及效應下降，機體特異性抗腫瘤效應降低；而CD8+水平則反應性升高［18］。在本研究中，兩組患者治療后CD3+、CD4+水平及FACT-L 評分均高于同組治療前，且A 組高于B 組，差異有統(tǒng)計學意義；兩組患者CD8+水平均低于同組治療前，且A 組低于B 組，差異有統(tǒng)計學意義，這說明阿法替尼與吉非替尼均可有效改善機體免疫失調，改善生活質量，且阿法替尼相較吉非替尼改善效果更為顯著。究其原因認為，阿法替尼對腫瘤組織更為強效的抑制作用，降低腫瘤侵襲，從而調節(jié)患者免疫功能。

綜上所述，在EGFR 突變NSCLC 患者治療中，阿法替尼相較吉非替尼，能夠更有利于抑制腫瘤細胞增殖、調節(jié)免疫功能，改善患者生活質量，具有較高臨床價值。