肝細(xì)胞核因子1α基因突變致青少年起病的成人型糖尿病1例

文遷 邵揮戈 劉婷

青少年起病的成人型糖尿病（Maturity-onset diabetes of the young，MODY）是一種由單基因突變引起的常染色體顯性遺傳病，其特點(diǎn)是發(fā)病年齡小于25 歲，缺乏針對(duì)胰腺β 細(xì)胞的自身免疫，保留β 細(xì)胞功能和常染色體顯性遺傳規(guī)律，是一種罕見(jiàn)而特殊的糖尿病類(lèi)型。MODY 的臨床表現(xiàn)與1 型或2 型糖尿?。═1/2DM）相似，常被誤診或漏診，但其治療和預(yù)后卻有所不同，對(duì)該病及時(shí)的診斷可以促進(jìn)精準(zhǔn)治療?，F(xiàn)將我科收治的1 例確診為MODY的病例報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，男，23 歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高6月”于2018年7月6日至長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院就診?；颊?月前體檢查空腹血糖5.8mmol/L（正常參考范圍：3.89～6.11mmol/L），餐后2h 血糖11.8mmol/L（正常參考范圍：<7.8mmol/L），行葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT），被診斷為“T2DM”，予“二甲雙胍0.5g，三餐前口服”降糖治療，經(jīng)治療后血糖仍偏高且波動(dòng)較大，為進(jìn)一步治療就診于我院。既往身體健康，無(wú)特殊病史?；颊呦底阍庐a(chǎn)，出生時(shí)體重4.3kg，無(wú)低血糖史，其母親于妊娠期未發(fā)現(xiàn)血糖增高，患者生長(zhǎng)發(fā)育與同齡人相當(dāng)。未婚、未育。家族史：患者外婆、母親均有糖尿病病史?；颊吣赣H于39 歲時(shí)診斷為“糖尿病”，目前使用格列美脲片4mg qd，監(jiān)測(cè)空腹血糖波動(dòng)范圍6.1～7.3mmol/L，餐后2h 血糖波動(dòng)范圍6.8～8.7mmol/L。患者外婆于51 歲時(shí)診斷為“糖尿病”，長(zhǎng)期采用胰島素降糖方案，71 歲去世（去世原因不詳）。通過(guò)OGTT 篩查，其他親屬無(wú)糖耐量受損或糖尿病，患者家系譜圖見(jiàn)圖1。

圖1 患者家系圖

本次入院體查：T 36.6℃，R 15 次/min，BP 110/70 mmHg，P 70 次/min，體重58kg，身高180cm，臀圍81cm，腰圍72cm，體質(zhì)指數(shù)（BMI）18.1kg/m2，嗅覺(jué)、聽(tīng)力等正常，無(wú)黑棘皮征等胰島素抵抗體征，心、肺、腹查體未見(jiàn)異常，雙下肢無(wú)水腫且足背動(dòng)脈搏動(dòng)正常。實(shí)驗(yàn)室檢查，OGTT：空腹血糖6.83mmol/L，餐后2h 血糖11.24mmol/L；C 肽釋放試驗(yàn)：空腹C肽0.39nmol/L（0.16～1.68nmol/L）、2h C 肽0.96nmol/L（空腹C 肽的3～5 倍）；糖化血紅蛋白（HbAlc）6.9%（3.6%～6.0%）；尿常規(guī)：尿酮體（-），尿糖（4+）；胰島自身抗體（GADA、IAA、ICA、ZnT8）陰性；甘油三酯1.58mmol/L（0.55～1.70mmol/L），總膽固醇4.20 mmol/L（3.40～5.20mmol/L），低密度脂蛋白膽固醇2.49mmol/L（1.50～3.00mmol/L）；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿微量白蛋白/尿肌酐、心電圖、胸部正位X 線(xiàn)片、腹部超聲、頸動(dòng)脈超聲、神經(jīng)肌電圖及眼底篩查均未見(jiàn)異常。

患者起病年齡小于25 歲，有三代糖尿病家族史，起病以后未依賴(lài)胰島素治療，并且檢查胰島β細(xì)胞抗體陰性，入院后考慮診斷MODY 可能。據(jù)MODY 概率計(jì)算器測(cè)算[1]，患者的MODY 陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為75.5%，遂建議患者行二代基因測(cè)序篩查單基因糖尿病。測(cè)序顯示患者及母親呈現(xiàn)相同的突變（見(jiàn)圖2）：肝細(xì)胞核因子1α（HNF1α）基因第1 外顯子起始密碼子突變c.2T>C（p.Met1?），而該突變?cè)谡Ｈ巳簲?shù)據(jù)庫(kù)中的頻率為0，為低頻變異；隨后使用生物信息學(xué)蛋白功能預(yù)測(cè)軟件LRT、PolyPhen-2分別預(yù)測(cè)均為有害；HGMD 數(shù)據(jù)庫(kù)收錄此突變位點(diǎn)為致病。根據(jù)患者上述病史特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查以及基因檢測(cè)結(jié)果，修正診斷為HNF1α-MODY，調(diào)整降糖方案為“格列齊特緩釋片30mg qd”。治療后對(duì)患者進(jìn)行了為期6 個(gè)月的隨訪(fǎng)，空腹血糖波動(dòng)范圍在4.5～6.0mmol/L，餐后2h 血糖波動(dòng)范圍在6.8～7.5mmol/L，HbA1c 為6.2%。

圖2 基因測(cè)序結(jié)果

2 討論

根據(jù)所涉及的基因和臨床表型，目前MODY已經(jīng)確定了至少15 種亞型。其在發(fā)病年齡、高血糖模式、治療反應(yīng)和胰腺外表現(xiàn)上有所不同，其中MODY1-HNF4α、MODY2-GCK 和MODY3-HNF1α 最為常見(jiàn)[2]。MODY3 是由HNF1α基因突變引起的，該基因位于12q24.2 區(qū)域的12 號(hào)染色體上（NC_000012.12）[3]，突變主要分布于啟動(dòng)子及10 個(gè)外顯子區(qū)，發(fā)生在外顯子1～6 上的突變約占83%，其中外顯子2 和4 突變較多，外顯子5 和10突變最少，其在人群中的患病率為0.02%～0.04%，在白種人中更常見(jiàn)，亞洲種族群體中相對(duì)少見(jiàn)。截至目前，該基因上已經(jīng)報(bào)道了多種不同的突變，包括移碼、無(wú)義、錯(cuò)義、框內(nèi)缺失、剪接突變、氨基酸插入和重復(fù)以及部分或全部基因缺失。HNF1α 蛋白由631 個(gè)氨基酸組成，主要包含3 個(gè)部分，分別是二聚體化結(jié)構(gòu)域、轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域和DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域[4]。本研究中的患者及其母親均存在HNF1α基因突變，為第1 外顯子起始密碼子突變c.2T>C（p.Met1?），位于二聚體化結(jié)構(gòu)域，影響蛋白的起始翻譯，丟失初始氨基酸序列導(dǎo)致蛋白質(zhì)功能失常。據(jù)我們所知，這是第一次在中國(guó)MODY3 患者中發(fā)現(xiàn)此位點(diǎn)的突變。

HNF1α 是一種含同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子，其在調(diào)節(jié)生物代謝過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，包括胰腺β 細(xì)胞的胰島素分泌、肝臟的脂質(zhì)代謝和蛋白質(zhì)合成以及腎臟的尿糖重吸收[5]。在胰島β 細(xì)胞中，HNF1α 突變可降低β 細(xì)胞增殖，影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)、葡萄糖代謝和葡萄糖刺激的ATPs 產(chǎn)生等生物學(xué)過(guò)程，導(dǎo)致ATP 敏感通道被打開(kāi)，減弱細(xì)胞膜去極化，鈣離子內(nèi)部流動(dòng)，從而減少胰島素分泌[6]。在腎臟中，HNF1α 調(diào)控鈉離子依賴(lài)性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)子-2（SGLT-2）基因的表達(dá)，致使SGLT-2 水平降低，減少腎小管對(duì)葡萄糖重吸收，腎糖閾下降，因此，MODY3 患者在早期血糖正常時(shí)，尿糖便可呈陽(yáng)性[7]。MODY3 患者臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性和漸進(jìn)性的特點(diǎn)。在疾病早期大部分患者空腹血糖可以正常，而餐后2h 血糖水平明顯增高。隨著疾病發(fā)展，空腹血糖水平逐漸升高，出現(xiàn)多尿、多飲、多食等糖尿病癥狀，但很少發(fā)生酮癥[8]。MODY3 患者微血管并發(fā)癥的發(fā)生率與T2DM 患者相當(dāng)，與血糖控制不良相關(guān)[9]。因此，適當(dāng)?shù)难强刂浦陵P(guān)重要。本研究中，患者餐后2h 血糖較空腹血糖升高明顯，且尿糖呈強(qiáng)陽(yáng)性，但病程僅6 個(gè)月，胰島功能無(wú)明顯受損，無(wú)糖尿病癥狀及并發(fā)癥發(fā)生。

在治療方面，大多數(shù)MODY3 患者可通過(guò)磺脲類(lèi)藥物較好地控制血糖。作為MODY3 患者的治療選擇，磺酰脲類(lèi)藥物可以特異性結(jié)合ATP 依賴(lài)性鉀通道（KATP）的SUR1 亞單位并刺激胰島素分泌，并且可以使被誤診為T(mén)1DM 的患者停用胰島素，而不會(huì)有酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。為避免低血糖情況的發(fā)生，其治療劑量應(yīng)該從小劑量開(kāi)始。在沒(méi)有發(fā)生低血糖的情況下，大部分患者可以維持低劑量磺脲類(lèi)藥物治療數(shù)年[10]。據(jù)報(bào)道，部分具有HNF1α突變的MODY3 患者，如c.1522g>A、C.618g>A 和C.376C>G 變異，對(duì)磺酰脲類(lèi)藥物的反應(yīng)較差[11，12]。此外，部分患者經(jīng)二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑和胰高血糖素樣肽-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）治療后，血糖可得到良好控制，且無(wú)低血糖事件的發(fā)生[13]。隨著內(nèi)源性胰島素分泌下降，許多患者的血糖控制逐漸惡化，需要胰島素治療[14]。本例患者由于病程短，尚未出現(xiàn)胰島功能惡化，使用小劑量磺脲類(lèi)藥物控制血糖較滿(mǎn)意。經(jīng)多次隨訪(fǎng)，患者在磺脲類(lèi)藥物治療一段時(shí)間后，血糖及HbA1c 控制平穩(wěn)且極少發(fā)生低血糖，監(jiān)測(cè)胰島功能無(wú)進(jìn)行性損害且無(wú)糖尿病并發(fā)癥發(fā)生。

本研究首次報(bào)道了1 例HNF1α基因起始密碼子突變c.2T>C（p.Met1?）導(dǎo)致的MODY3 病例，并進(jìn)行了治療隨訪(fǎng)。通過(guò)該病例認(rèn)識(shí)到MODY3 的特征：青春期或者成年早期進(jìn)行性糖調(diào)節(jié)受損誘導(dǎo)的胰島素分泌；腎葡萄糖閾值低；餐后2h 血糖顯著高于空腹血糖；無(wú)酮癥酸中毒；糖尿病自身免疫抗體陰性；治療以磺脲類(lèi)藥物優(yōu)先；有慢性微血管并發(fā)癥傾向[15]。目前，MODY 診斷的主要障礙：一方面是缺乏對(duì)該病的深入認(rèn)識(shí)，另一方面是基因檢測(cè)成本過(guò)高。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)，對(duì)MODY 做出更準(zhǔn)確的診斷。此外，應(yīng)制訂嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)，以便在成本效益和鑒定之間取得平衡，如從胰腺自身抗體檢測(cè)結(jié)果、糖尿病家族史、發(fā)病年齡、內(nèi)源性胰島素分泌等因素綜合考慮，決定是否需要進(jìn)行基因檢測(cè)。一旦懷疑MODY 可能，應(yīng)進(jìn)行基因檢測(cè)，從而盡早明確診斷，制定個(gè)性化治療方案[16]。