毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤與毛細(xì)胞黏液型星形細(xì)胞瘤的異同

閆晉生,萬(wàn)大海

毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤(pilocytic astrocytoma,PA)最早于20世紀(jì)30年代開始被人們認(rèn)識(shí),“毛細(xì)胞(pilocytic)”一詞被用來(lái)描述有雙極突起毛發(fā)樣結(jié)構(gòu)的腫瘤細(xì)胞,其相對(duì)良性,世界衛(wèi)生組織(WHO)分類為Ⅰ級(jí),10年生存率超過(guò)90%[1]。1999年一項(xiàng)描述“具有單相性毛狀黏液樣特征的兒童星形細(xì)胞瘤”的研究使人們首次認(rèn)識(shí)到既往PA中一部分具有更明顯侵襲性臨床進(jìn)程的腫瘤——毛細(xì)胞黏液型星形細(xì)胞瘤(pilomyxoid astrocytoma,PMA)[2],WHO(2007)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類認(rèn)為其為PA的亞型,定為WHOⅡ級(jí),而PA仍為WHOⅠ級(jí)[3]。隨著臨床病理研究的深入,發(fā)現(xiàn)了PMA和PA二者成分混合存在的腫瘤,2010年Johnson等[4]提出了“中間型毛細(xì)胞黏液樣腫瘤(intermedite pilomyxoid tumors,IPMT)或中間型毛細(xì)胞黏液樣星形細(xì)胞瘤(intermediate pilomyxoid astrocytomas,IPA)”的概念。PA與PMA的臨床、組織學(xué)和生物學(xué)聯(lián)系非常密切,在WHO(2016版)分類中,由于PMA的組織學(xué)表型、KIAAI549-BRAF融合基因與PA存在遺傳重疊,暫未給出PMA特定分級(jí),PA仍為WHOⅠ級(jí)[5]。在2021年第5版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(WHO CNS5)概述中,PA歸類于局灶性星形細(xì)胞膠質(zhì)瘤,突出其更為堅(jiān)實(shí)的生長(zhǎng)模式,具體描述有待CNS5后續(xù)內(nèi)容發(fā)布后進(jìn)一步深入解讀[6]。

1 組織學(xué)與基因表達(dá)

PMA與PA的診斷主要依據(jù)病理診斷,PA常呈囊性雙相組織學(xué)特點(diǎn),含Rosenthal纖維的致密雙極細(xì)胞區(qū),以及含微囊和嗜酸性顆粒小體/透明滴的疏松多極細(xì)胞區(qū)(見圖1);PMA具有黏液樣基質(zhì)、以血管為中心、形態(tài)單一的雙極細(xì)胞,缺乏Rosenthal纖維、嗜酸性顆粒小體以及致密疏松的雙相性細(xì)胞組織病理學(xué)特征(見圖2)。在WHO(2016)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中,將PMA歸類于PA,但PMA與PA兩腫瘤實(shí)體間存在細(xì)微且關(guān)鍵的組織學(xué)差異[7]。PA中可能存在黏液成分,但PMA顯示更均勻、廣泛的黏液樣背景;同時(shí)相比PA,PMA可見更多的有絲分裂[8]。PA中囊腫在瘤內(nèi)和瘤周都很常見,有時(shí)大的瘤周囊腫可導(dǎo)致腫瘤實(shí)體部分局限形成結(jié)節(jié)[9]。PA是一種低到中等細(xì)胞性的腫瘤,有纖維致密區(qū)(由富含Rosenthal纖維、長(zhǎng)雙極毛狀纖維和拉長(zhǎng)、核淡染的細(xì)胞組成)和疏松區(qū)(由核淡染、圓形至橢圓形、胞質(zhì)伸長(zhǎng)相對(duì)較短、原質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞樣的多極細(xì)胞組成),致密區(qū)雙極腫瘤細(xì)胞一般具有強(qiáng)烈的神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)免疫反應(yīng),而疏松區(qū)原質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞樣多極腫瘤細(xì)胞則較少[1,10]。PMA呈單相性,腫瘤細(xì)胞對(duì)GFAP具有典型的強(qiáng)陽(yáng)性和彌漫性陽(yáng)性,但缺乏診斷特異性[9]。

圖1 毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤[可見含Rosenthal纖維的致密雙極細(xì)胞區(qū)及含微囊和嗜酸性顆粒小體/透明滴的疏松多極細(xì)胞區(qū)(SP×200)?；驒z測(cè)提示,存在KIAA1549-BRAF。圖片來(lái)自山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科住院病人資料]

圖2 毛細(xì)胞黏液型星形細(xì)胞瘤[可見黏液樣基質(zhì),腫瘤細(xì)胞血管周圍排列的典型特征(SP×200)。圖片來(lái)自山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科住院病人資料]

兩種腫瘤最常改變的信號(hào)傳導(dǎo)通路是絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路,其次是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)通路;最常改變的基因是BRAF、NF1、FGF R1和PT PN11[11-12]。目前,研究已經(jīng)表明,許多腫瘤中存在解剖位點(diǎn)特異性的基因表達(dá)差異,PA在不同解剖位置MAPK通路改變的頻率不同[11-13]。Lambert等[14]研究PA幕下和幕上部位的基因表達(dá),發(fā)現(xiàn)不同解剖位置的PA存在基因甲基化的差異表達(dá),這表明不同位置的PA可能來(lái)自特定區(qū)域的起源細(xì)胞,且闡述了一些發(fā)育調(diào)節(jié)因子在腫瘤發(fā)生過(guò)程中存在潛在干擾。Kleinschmidt-Demasters等[10]在解剖位置限制下研究幕上PMA與PA基因差異表達(dá),發(fā)現(xiàn)PMA中有絲分裂相關(guān)基因和細(xì)胞外基質(zhì)基因過(guò)表達(dá),而PA中質(zhì)膜和膠原相關(guān)基因存在弱的過(guò)表達(dá);同時(shí)該研究中PMA和PA有絲分裂相關(guān)基因的富集與MIB-1指數(shù)升高和侵襲性生物學(xué)行為具有相關(guān)性[15]。有絲分裂相關(guān)基因在PMA中的過(guò)表達(dá)被認(rèn)為可能是這些腫瘤不良臨床過(guò)程的原因,研究還發(fā)現(xiàn),所有PMA病例中毛狀星形膠質(zhì)細(xì)胞均具有細(xì)短、發(fā)育遲緩的軸突纖維,而不是粗長(zhǎng)的軸突纖維,并認(rèn)為可能是PMA與PA的診斷特點(diǎn)之一[10]。在Jeon等[16]的研究中,PA和PMA中都可見染色體復(fù)制數(shù)的改變,PA中染色體復(fù)制數(shù)增加的頻率更高,而PMA中存在染色體丟失。有研究報(bào)道,部分復(fù)發(fā)的PMA存在“成熟”化轉(zhuǎn)變?yōu)镻A的傾向[10]。也有研究報(bào)道,一例鞍上視交叉區(qū)PA,全切后迅速再生,并在隨后的復(fù)發(fā)中“分化”為PMA[17],這進(jìn)一步說(shuō)明了PMA與PA間復(fù)雜且密切的關(guān)系。

2 臨床與影像

PA多見于后顱窩,小腦是最常見的起源部位,其次是下丘腦/視交叉區(qū),整個(gè)視路神經(jīng)軸(視神經(jīng)、視交叉、下丘腦、腦干、丘腦、基底節(jié)和大腦半球)都可能受累,發(fā)病部位不同,癥狀不盡相同[18](見圖3)。PMA可以發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的任何地方,最常見的部位是下丘腦/視交叉區(qū),在脊髓和小腦中少見(見圖4)。PMA通常出現(xiàn)在生命的早期階段,由于這一點(diǎn),這組腫瘤曾經(jīng)被認(rèn)為是PA的“幼稚形式”[2,19],PA的平均診斷年齡為58個(gè)月,而PMA為18個(gè)月[20]。PMA發(fā)生于下丘腦/視交叉區(qū)病人的發(fā)病年齡較小,主要臨床表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視力、意識(shí)水平改變及內(nèi)分泌癥狀等[13];PMA發(fā)生于后顱窩表現(xiàn)為步態(tài)異常、辨距不良、眼球震顫等[8]。

圖3 幕上深部中腦、丘腦、基底節(jié)區(qū)毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤CT、MR表現(xiàn)(圖片來(lái)自山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科住院病人資料)

圖4 幕下小腦蚓部毛細(xì)胞黏液型星形細(xì)胞瘤CT、MR表現(xiàn)(圖片來(lái)自山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)外科住院病人資料)

PA的囊性成分T1上為低信號(hào),T2上為高信號(hào),囊腫壁通常會(huì)增強(qiáng)明顯,可以看到鈣化,周圍水腫很少;PMA囊性成分較少,缺乏大的腫瘤囊腫,因此,PMA往往比PA更均質(zhì)[21]。與PA相比,PMA的類囊體基質(zhì)使T2信號(hào)強(qiáng)度增高、表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)值增高,但上述特點(diǎn)均缺乏特異性[22]。PMA和PA常規(guī)MRI十分相似,在T1序列上均為低信號(hào),在T2、FLAIR上均為高信號(hào)[21-22]。30%～60%的后顱窩PA病例為囊腫結(jié)節(jié)型,MRI表現(xiàn)為一個(gè)大的囊腫,結(jié)節(jié)與部分囊壁明顯強(qiáng)化;PA也可能會(huì)出現(xiàn)腫塊型,主要是實(shí)體成分,幾乎沒(méi)有囊性成分,但較少見;PMA看起來(lái)與PA非常相似,但PMA通常是實(shí)性的,囊性少見,其往往有更突出的增強(qiáng)成分。同時(shí),PMA有更高的軟腦膜播散可能[21,23-24]。在一項(xiàng)關(guān)于動(dòng)態(tài)磁敏感對(duì)比灌注成像(DSC)和彌散加權(quán)成像(DWI,包括rCBV、K2、ADC)鑒別PA和PMA的研究中,共入組49例病人(幕上:8例PA,6例PMA;幕下:30例PA,5例PMA),結(jié)果表明幕上結(jié)果均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;幕下僅rCBV存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,受試者工作特征曲線下面積(AUC)=0.867,具有診斷價(jià)值,與PA相比,PMA的rCBV更高,特別是在幕下,但樣本量較小,有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證[22]。

3 治療與預(yù)后

早期回顧性研究表明,PMA組和PA組的平均發(fā)病年齡分別為18個(gè)月(2～84個(gè)月)和58個(gè)月(4～189個(gè)月),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),PMA組和PA組的平均無(wú)進(jìn)展生存期(progress free survival,PFS)分別為26個(gè)月和147個(gè)月(P<0.001),兩組平均總生存期(overall survival,OS)分別為63個(gè)月和213個(gè)月(P<0.001)[19]。與典型PA相比,PMA病人的PFS和OS時(shí)間明顯縮短。對(duì)于視路膠質(zhì)瘤,早期放療為標(biāo)準(zhǔn)治療,但考慮到兒童腦輻射影響,目前化療作為一線治療方案,新研制的靶向藥物作為二線甚至首選治療[25-27]。早期兒童建議化療,減少放療;同其他低級(jí)別膠質(zhì)瘤一致,建議術(shù)后輔助放療限制在3～5歲以上病人[8]。對(duì)于所有新診斷的兒童低級(jí)別星形細(xì)胞瘤建議手術(shù)盡可能最大范圍安全切除,避免造成嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損[28]。然而,PMA更具有侵襲性的生物學(xué)行為可能會(huì)影響腫瘤全切除(gross-total resection,GTR),有研究表明,在幕下區(qū)域如小腦,90.9%的小腦PA可以實(shí)現(xiàn)GTR,而PMA與IPA全切率僅為13.6%[28]。

對(duì)于視路PA/PMA,手術(shù)治療效果明顯,但可能會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重并發(fā)癥,目前的治療模式傾向2歲以下視路PA/PMA推薦化療[29]。3～5歲以上符合手術(shù)指征的病人建議手術(shù)最大范圍安全切除[28],對(duì)以下3種情況建議手術(shù)基礎(chǔ)上進(jìn)一步放化療:①首次全切后腫瘤復(fù)發(fā);②部分切除后出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙;③部分切除后在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中出現(xiàn)影像上的增長(zhǎng),即使沒(méi)有神經(jīng)功能癥狀[8]。同時(shí),對(duì)于確診PMA建議行全脊髓MRI明確有無(wú)播散。

在同一解剖位置,PMA比PA更具有侵襲性及更短的PFS和OS[19]。有研究分析83名兒童視路PA/PMA手術(shù)治療后臨床預(yù)后,結(jié)果顯示,手術(shù)治療的總體5年和10年P(guān)FS率分別為55%和46%,5年和10年的總體OS率分別為87%和78%;相較于PA,PMA的5年OS更短,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但僅入組12例PMA或混合型PA/PMA,樣本量較小[29]。小腦PMA和IPA統(tǒng)稱為“毛黏樣譜系星形細(xì)胞瘤(PMSAs)”[4]。一項(xiàng)關(guān)于小腦PMSAs的研究表明[28],小腦PMA和IPA譜系均表現(xiàn)出較高的腦干侵襲、內(nèi)部壞死空洞形成、腫瘤復(fù)發(fā)和軟膜播散(leptomeningeal dissemination,LD)發(fā)生率(P<0.001),入組66例病人,年齡(7.0±1.5)歲,術(shù)中觀察腦干粘連/侵襲,在44例PA中觀察到4個(gè),10例IPA中有9個(gè)可觀察到,所有12例PMA均可觀察到;術(shù)中發(fā)現(xiàn)20例PMSA病例存在內(nèi)部壞死性空洞的形成,9例PA病人存在單純囊腫形成;術(shù)后采用基于兒童腫瘤組(the children′s oncology group,COG)研究的埃及兒童癌癥醫(yī)院(CCHE)低級(jí)別膠質(zhì)瘤(LGG)標(biāo)準(zhǔn)治療方案中方案A(長(zhǎng)春新堿/卡鉑)聯(lián)合化療,其中10例PMSA(45.5%)與4例PA(9.1%)腫瘤復(fù)發(fā)(P<0.001);PMSA平均復(fù)發(fā)間隔為(9.0±1.5)個(gè)月,PA為(42±2)個(gè)月;PA的復(fù)發(fā)是實(shí)性部位原位復(fù)發(fā),而PMSA的復(fù)發(fā)是囊性復(fù)發(fā)并貼附于腦干上;同時(shí),PMA腫瘤復(fù)發(fā)的發(fā)生率高于IPA(66.7%和20.0%);PMSA總切除率為13.6%,PA為90.9%(P<0.001);PA的5年總生存率為100%,PMSA為87.5%。

4 中間型毛細(xì)胞黏液樣腫瘤的形成

2010年Johnson等[4]提出中間型毛細(xì)胞黏液樣腫瘤(intermedite pilomyxoid tumors,IPMT)或中間型毛細(xì)胞黏液樣星形細(xì)胞瘤(intermediate pilomyxoid astrocytomas,IPA),IPMT的組織學(xué)定義是腫瘤中存在一些典型的PMA特征(如小的單形性雙極細(xì)胞、局灶性黏液樣物質(zhì)、不固定的血管中心生長(zhǎng)),且合并一些典型PA的特征(如微囊性改變、 細(xì)胞更厚、突起更長(zhǎng)、致密的纖維組織和Rosenthal纖維)。

PMA通常位于下丘腦/視交叉區(qū),IPA與PMA類似并同屬于毛細(xì)胞黏液樣腫瘤譜系(PMSAs),均表現(xiàn)出較PA更強(qiáng)的生物學(xué)侵襲性[28]。PMA發(fā)生于小腦中較少見,小腦IPA比PMA更罕見,除El Beltagy教授等[28]研究入組10例小腦IPA[年齡(7.0±1.5)歲]之外,僅見少數(shù)個(gè)例報(bào)道[4,30-31]。El Beltagy教授等[28]的研究中小腦PMSA的復(fù)發(fā)率為66.7%,GTR率為8.3%,LD為75%,5年總生存率為87.5%;而在小腦IPA中復(fù)發(fā)率為20%,GTR率為20%,LD為40%,小腦IPA的預(yù)后較小腦PMA更佳。

研究顯示,部分復(fù)發(fā)的PMA,存在“成熟”化轉(zhuǎn)變?yōu)镻A的傾向[10]。中間腫瘤的存在,以及一些PMA和中間腫瘤隨著時(shí)間的推移成熟為PA樣腫瘤[4],都為PMA和PA之間的生物學(xué)關(guān)系提供了強(qiáng)有力的支持。El Beltagy等[28]提出,這些腫瘤可能代表一個(gè)臨床譜系,其良性末端是PA,侵襲性末端為PMA,IPA次于PMA。

綜上所述,目前證據(jù)表明PMA是PA的變異體,二者在臨床、組織學(xué)、基因表達(dá)等方面有著非常密切的關(guān)系,且PMA有更具攻擊性的生物學(xué)行為。目前,WHO分類還未給出PMA的明確分級(jí),也沒(méi)有給臨床醫(yī)生留下任何明確的建議。IPA可能是PMA與PA轉(zhuǎn)化過(guò)程中的中間類型,需要對(duì)IPA進(jìn)行更多的觀察和研究,明確腫瘤形成的生物學(xué)機(jī)制,進(jìn)一步整合和分層診斷,從而制定更恰當(dāng)?shù)闹委煼桨?改善病人的生存預(yù)后。