IL-6、IL-21 及VEGF 在稽留流產(chǎn)患者中的表達(dá)水平及臨床意義

喬文艷

（河南省省立醫(yī)院，河南 鄭州 450000）

稽留流產(chǎn)(Missed abortion，MA)為一種特殊的流產(chǎn)類型，是指宮內(nèi)胚胎或胎兒死亡后未被及時(shí)自動(dòng)排除的現(xiàn)象，又稱為過期流產(chǎn)[1]。近年來，由于生活節(jié)奏的加快及周圍環(huán)境的污染，稽留流產(chǎn)的發(fā)病率不斷增高，成為婦產(chǎn)科常見的疾病之一，臨床表現(xiàn)主要有妊娠反應(yīng)消失、陰道流血、子宮變小等，影像學(xué)檢查可見孕囊形態(tài)不規(guī)則，無胎芽或者胎芽枯萎等表現(xiàn)[2]。稽留流產(chǎn)患者往往存在凝血異常的問題，容易與宮腔粘連引發(fā)感染，嚴(yán)重威脅育齡婦女的身心健康?；袅鳟a(chǎn)發(fā)生的機(jī)制較為復(fù)雜，與胚胎、感染、環(huán)境、基礎(chǔ)疾病及免疫等多種因素有關(guān)，約有一半的患者無法明確病因?；袅鳟a(chǎn)早期特征與先兆流產(chǎn)、胎盤前置等其他疾病頗為相似，診斷存在一定困難，誤診率高，導(dǎo)致病情遭到延誤[3]。探索簡單、有效的監(jiān)測(cè)及診斷方式對(duì)稽留流產(chǎn)的防治具有重要意義。近年來細(xì)胞因子成為研究的熱點(diǎn)方向之一，白細(xì)胞介素-6 (Interleukin- 6，IL-6)為一種多效的免疫因子，具有廣泛的生物學(xué)作用，參與免疫調(diào)節(jié)刺激細(xì)胞的增殖與分化，且與急性感染關(guān)系密切，在胚胎的發(fā)育及終止中均起著重要的作用[4]。白細(xì)胞介素-21 (Interleukin- 21，IL-21) 為IL-2 家族的一種細(xì)胞因子，與宮內(nèi)的感染密切相關(guān)[5]。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothlial growth factor,VEGF) 為重要的血管生成因子，在胚胎發(fā)育過程中起著重要的作用[6]。在本次研究對(duì)在本院接受治療的患者血清中的IL-6、IL-21 及VEGF 水平進(jìn)行測(cè)定，探討稽留流產(chǎn)與血清生物學(xué)指標(biāo)之間的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年7 月至2020 年2 月間住院治療的60 例稽留流產(chǎn)患者為觀察組，60 例正常流產(chǎn)者為對(duì)照組，研究經(jīng)患者本人同意并簽訂相關(guān)文件。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）自愿參與本次研究；（2）年齡≥16 歲；（3）單胎妊娠，已確診為稽留流產(chǎn)，符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（4）精神正常，能夠正常交流，配合檢查；（5）臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）生殖道感染患者；（2）合并心肝腎等重大疾病患者；（3）腫瘤患者；（4）存在精神、心理疾病患者；（5）有嚴(yán)重過敏史的患者。

1.2 方法 所有患者于入院后次日清晨采空腹靜脈血5ml，至離心管中，靜置30 min 后采用離心處理（5 000 r/min；10 min），棄去沉淀，取血清至-20℃冰箱中備用。采用ELISA 檢測(cè)（試劑購買于上海仁捷生物科技有限公司）。向各檢測(cè)孔中加入樣品溶液100 μl，同時(shí)加入不同濃度的標(biāo)準(zhǔn)品稀釋液50 μl，孵育、洗滌，加抗體孵育，重復(fù)洗滌5 次，加底物，孵育后終止反應(yīng)。測(cè)定光密度值（OD 值），制定標(biāo)準(zhǔn)曲線，依據(jù)各樣品中OD 值計(jì)算IL-6、IL-21及VEGF 在血清中的含量。

1.3 觀察指標(biāo) （1）對(duì)兩組患者血清中的IL-6、IL-21 及VEGF 水平進(jìn)行比較。（2）對(duì)不同稽留時(shí)間患者血清中IL-6、IL-21 及VEGF 的水平進(jìn)行比較。（3）對(duì)血清中IL-6、IL-21 及VEGF 的水平與稽留流產(chǎn)的相關(guān)性進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本次研究數(shù)據(jù)采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用“±s”進(jìn)行表示，組間采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用%表示，用卡方檢驗(yàn)，采用Logistic 多元回歸模型對(duì)各細(xì)胞因子與稽留流產(chǎn)之間的聯(lián)系進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IL-6、IL-21 及VEGF 表達(dá)水平 觀察組患者血清中的IL-6 為11.45±3.91 ng/L，IL-21 為398.27±21.45 ng/L，VEGF 為34.36±6.92 ng/L；對(duì)照組患者血清中的IL-6 為17.85±4.03 ng/L ，IL-21 為275.16±30.19 ng/L ，VEGF 為45.98±8.46 ng/L，稽留流產(chǎn)患者血清中IL-6、VEGF 偏低；IL-21偏高（P＜0.05)，見表1。

表1 兩組患者的IL-6、IL-21 及VEGF 水平比較

2.2 不同稽留時(shí)間患者的IL-6、IL-21 及VEGF 的水平 對(duì)不同稽留時(shí)間患者血清中的IL-6、IL-21及VEGF 的水平進(jìn)行測(cè)定，稽留時(shí)間小于1 周患者血清中的IL-6 含量為（12.03±4.11）ng/L、IL-21含量為（391.63±19.86）ng/L，VEGF 含量為（33.19±4.31）ng/L；稽留時(shí)間處于1 至3 周患者血清中的IL-6 含量為 （11.25±3.32）ng/L、IL-21 含量為（397.16±21.75）ng/L，VEGF 含量為 （34.29± 4.17）ng/L；稽留時(shí)間大于3 周患者血清中的IL-6 含量為（10.36±3.29）ng/L、IL-21 含量為（405.38±23.17）ng/L，VEGF 含量為（34.87±5.03）ng/L ，三組患者血清中的IL-6、IL-21 及VEGF 的水平無明顯差異（P＞0.05），與稽留時(shí)間關(guān)系不大，見表2。

表2 不同稽留時(shí)間患者的IL-6、IL-21 及VEGF 的水平

2.3 IL-6、IL-21 及VEGF 的水平與稽留流產(chǎn) 采用Logistic 多元回歸模型對(duì)各細(xì)胞因子與稽留流產(chǎn)之間的聯(lián)系進(jìn)行分析，結(jié)果提示血清中IL-6、IL-21 及VEGF 低表達(dá)為稽留流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

表3 IL-6、IL-21 及VEGF 的水平與稽留流產(chǎn)相關(guān)性

3 討論

稽留流產(chǎn)為妊娠期常見的一種疾病，育齡婦女發(fā)病率約為15%～20%，若達(dá)不到及時(shí)的治療，胚胎組織在宮內(nèi)滯留時(shí)間過長，可引發(fā)宮內(nèi)感染及凝血異常，嚴(yán)重威脅患者的生命安全[7]。近年來，由于社會(huì)及環(huán)境多方面的影響，育齡婦女稽留流產(chǎn)比例不斷增加，稽留流的產(chǎn)發(fā)生率呈不斷上升趨勢(shì)，早診斷、早治療對(duì)稽留流產(chǎn)患者進(jìn)行早期診治具有重要意義。

在妊娠過程中各類細(xì)胞因子均發(fā)揮著重要的作用，調(diào)控胚胎的生長及發(fā)育。IL-6 是人體重要的免疫細(xì)胞因子之一，參與機(jī)體的多項(xiàng)生物學(xué)活動(dòng)，與炎癥反應(yīng)、免疫等密切相關(guān)[8-9]。IL-6 與稽留流產(chǎn)的發(fā)生及發(fā)展關(guān)系密切，IL-6 對(duì)胚胎上皮細(xì)胞的增殖分化及子宮內(nèi)膜各類蛋白的分泌起著重要的作用，當(dāng)IL-6 低表達(dá)時(shí)，不僅會(huì)造成免疫異常，同時(shí)影響著床及供養(yǎng)供血[10]。IL-21 為重要的促炎因子之一，IL-21 參與炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答，IL-21 對(duì)炎癥細(xì)胞的增殖分化起著促進(jìn)作用，促進(jìn)組織炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[11-12]。稽留流產(chǎn)時(shí)，IL-21 的含量往往會(huì)明顯增加，使得炎癥因子積聚于母胎表面，IL-21 處于高表達(dá)時(shí)，炎癥反應(yīng)往往較為嚴(yán)重，可引發(fā)宮內(nèi)感染，胚胎組織壞死。VEGF 又稱血管通透因子，主要與血管上皮細(xì)胞的增殖及分化有關(guān)，能夠促進(jìn)新血管的生成維持血管的通透性[13]。VEGF 時(shí)影響稽留流產(chǎn)的重要指標(biāo)之一，VEGF 在胚胎的發(fā)育成熟中起著重要的作用，特別是在胚胎發(fā)育的早期，大量VEGF 參與受精卵著床及胚胎的發(fā)育及大量血管的生成[14]。VEGF 處于低表達(dá)時(shí)會(huì)對(duì)胚胎的正常發(fā)育造成影響，造成胚胎畸形。

在本次研究中，對(duì)患者血清中的IL-6、IL-21及VEGF 的水平進(jìn)行了分析，結(jié)果表明稽留流產(chǎn)患者血清中IL-6、VEGF 含量水平明顯偏低，IL-21含量偏高這與之前研究相似。李永紅、生秀杰等[15]對(duì)VEGF 在稽留流產(chǎn)中的診斷價(jià)值進(jìn)行了研究分析，以32 例稽留流產(chǎn)患者為研究對(duì)象，采用ELISA對(duì)血清中的VEGF 水平進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果提示VEGF對(duì)稽留流產(chǎn)具有一定的診斷價(jià)值。鄭玫、謝文玲等[16]對(duì)稽留流產(chǎn)患者血清中IL-6、VEGF 表達(dá)情況進(jìn)行了分析，結(jié)果表明稽留流產(chǎn)患者血清中的IL-6、VEGF 明顯低于正常水平，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可作為稽留流產(chǎn)診治的潛在指標(biāo)。在稽留流產(chǎn)時(shí)IL-6、IL-21 及VEGF 表現(xiàn)出明顯變化，均為稽留流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，可通過對(duì)血清中相關(guān)指標(biāo)的測(cè)定對(duì)身體狀況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一旦出現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行處理。在本次研究中，稽留流產(chǎn)患者的稽留時(shí)間多集中于1～3 周，僅有少數(shù)患者可在發(fā)病后的1周內(nèi)確診并接受治療，與之前研究具有一致性。稽留時(shí)間越長引發(fā)感染及全身性凝血障礙的風(fēng)險(xiǎn)越高，因此妊娠期的女性在做好常規(guī)體檢的同時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注自身機(jī)體的變化，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)及時(shí)進(jìn)行就診，減輕對(duì)機(jī)體的損傷。IL-6 為輔助性T 細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子，介導(dǎo)體液免疫，當(dāng)IL-6 低時(shí)，可能會(huì)引發(fā)免疫過度，同時(shí)IL-6 低水平降低后胚泡著床能力減弱，胎盤絨毛血管生成受阻和微小血栓形成，滋養(yǎng)層細(xì)胞壞死和退化，這些因素共同導(dǎo)致了稽留流產(chǎn)的發(fā)生，相關(guān)研究提示稽留流產(chǎn)患者血清中IL-6 往往低于正常水平[17-18]。VEGF在胎盤血管生成中起著重要的作用，也與稽留流產(chǎn)的發(fā)生密切相關(guān)，VEGF 可有助于微血管的構(gòu)建，對(duì)胚胎的生長發(fā)育，若VEGF 表達(dá)減少或不表達(dá)，可導(dǎo)致絨毛血管網(wǎng)形成不良或滋養(yǎng)細(xì)胞分化、浸潤異常，最終導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。相關(guān)研究提示稽留流產(chǎn)患者體內(nèi)C5a 通路被激活，進(jìn)而抑制VEGF的釋放，稽留流產(chǎn)患者血清中VEGF 水平往往偏低[19]。IL-21 為Th17 細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，在稽留流產(chǎn)的發(fā)病過程中,Th17 細(xì)胞發(fā)揮免疫應(yīng)答作用,上調(diào)IL-21 表達(dá)可誘導(dǎo)炎癥因子聚集于母胎界面,對(duì)胚胎的著床和發(fā)育產(chǎn)生不良影響, 促進(jìn)不良妊娠,進(jìn)而導(dǎo)致稽留流產(chǎn)的發(fā)生，稽留流產(chǎn)患者血清中IL-21 往往高于正常水平[20]。綜上所述，稽留流產(chǎn)患者血清中IL-6、VEGF 含量明顯低于正常水平，IL-21 高于正常水平，相關(guān)指標(biāo)可作為稽留流產(chǎn)的潛在標(biāo)志物，對(duì)該類疾病的診斷及治療具有重要意義。