泌尿系結(jié)石患者代謝評估及應(yīng)用的研究進(jìn)展

覃玉妹，林發(fā)全

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗科，廣西 南寧 530021；2.柳州市人民醫(yī)院檢驗科，廣西 柳州 545006）

泌尿系結(jié)石是泌尿外科常見病之一，近年來其在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率明顯增高[1-2]。我國是世界上泌尿結(jié)石高發(fā)國家，泌尿系結(jié)石的發(fā)病率為1%～5%，南方地區(qū)明顯高于北方地區(qū)，達(dá)到10%[3]。有研究表明，泌尿系結(jié)石復(fù)發(fā)率極高，其5 年復(fù)發(fā)率約50%，10 年復(fù)發(fā)率高達(dá)80%～90%[4]。泌尿系結(jié)石是在多基因及環(huán)境、飲食、種族、機(jī)體代謝異常等多種因素共同作用下形成的疾病[5-6]。代謝評估能為泌尿系結(jié)石患者的臨床診斷及治療提供依據(jù)，對預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)具有指導(dǎo)作用，結(jié)石患者應(yīng)行代謝評估[4]。根據(jù)患者的代謝評估，針對性的進(jìn)行飲食調(diào)控和藥物治療，可以明顯降低代謝活躍的泌尿系結(jié)石患者結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險[7]。本文結(jié)合泌尿系結(jié)石診治指南，對結(jié)石患者代謝評估的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 代謝評估的內(nèi)容

泌尿系結(jié)石患者代謝評估的內(nèi)容包括結(jié)石成分分析、24 h 尿液成分分析、血清化學(xué)檢查等。2016 年加拿大泌尿外科協(xié)會（Canadian Urological Association，CUA）指南建議首次出現(xiàn)腎結(jié)石的患者，無任何可辨別的推進(jìn)結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素，可僅進(jìn)行基本的代謝評估，包括結(jié)石成分分析、尿常規(guī)及尿培養(yǎng)、血清電解質(zhì)、血清鈣及血清肌酐檢測，以排除潛在的全身性疾病，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)和腎功能不全。對于存在明確已知推進(jìn)結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素患者群體，應(yīng)行24 h 尿液成分分析，進(jìn)行全面的代謝評估[8]。

1.1 結(jié)石成分分析 結(jié)石成分分析對于確定結(jié)石形成的危險因素和組織病理基礎(chǔ)具有重要意義。不同的結(jié)石成分具有不同的危險因素和預(yù)防措施，對于結(jié)石的預(yù)防和治療，結(jié)石成分分析必不可少[9]。目前首選結(jié)石成分的分析方法包括紅外光譜(Infrared absorption Spectrum，IR) 分析法和X 射線衍射（X-ray Diffraction，XRD）方法[4]。Bischer[10]在1955 年利用紅外光譜分析法檢測泌尿系結(jié)石成分，紅外光譜的產(chǎn)生源自分子振動運動，當(dāng)樣品受到頻率連續(xù)變化的紅外光照射時，分子吸收其中一些頻率的輻射，形成特定波長的曲線，即紅外光譜。而X 射線衍射分析法通過具有埃波長的X 射線進(jìn)入原子平面，形成晶體的表面，并通過晶體表面進(jìn)行射線衍射[11]。Primiano[12]等對1041 例尿路結(jié)石樣本進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)用IR 分析法結(jié)合形態(tài)學(xué)分析可以檢測到2.2%的結(jié)石具有罕見的硅酸鹽尿結(jié)石、N-乙?；前芳讗哼蛩幬锝Y(jié)石等異常成分；而傳統(tǒng)的濕化學(xué)分析方法無法檢測到這些異常成分，容易誤診。Kustov 等[13]采用XRD 分析法對64 例草酸鈣結(jié)石樣品進(jìn)行測定和分析，發(fā)現(xiàn)約44%的鈣結(jié)石只含有一水草酸鈣組分，另外56%的結(jié)石是由兩種（一水草酸鈣+二水草酸鈣）或三種（一水草酸鈣+二水草酸鈣+羥基磷灰石）成分組成，XRD 分析法可準(zhǔn)確的檢測結(jié)石的組分。臨床上的結(jié)石成分非常復(fù)雜，通過對大樣本結(jié)石成分進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)草酸鈣結(jié)石最為常見，約占56%，草酸鈣-磷酸鈣混合結(jié)石約占20%，尿酸結(jié)石約占泌尿系結(jié)石15%，磷酸氫鈣結(jié)石約占5%，而磷酸銨鎂和尿酸銨、胱氨酸等含量極少，約占4%[14]。葉友新等[15]研究表明，結(jié)石成分并不是一成不變的，在復(fù)發(fā)性尿路結(jié)石患者中，約30%的患者結(jié)石成分發(fā)生改變，其中草酸鈣和感染性結(jié)石間的相互轉(zhuǎn)換最為常見。結(jié)石成分分析具有泌尿系統(tǒng)生化活檢的特點，可以提示特定的代謝疾病[16]，如痛風(fēng)患者中尿酸結(jié)石比例異常增高[17]。因此，行結(jié)石成分分析，對明確結(jié)石發(fā)病的危險因素及其預(yù)防提供科學(xué)依據(jù)。

1.2 24 h 尿液成分分析 24 h 尿液成分分析是評估人機(jī)體代謝狀況的重要方法。當(dāng)機(jī)體代謝出現(xiàn)異常時，尿液成分可改變，進(jìn)而導(dǎo)致高鈣尿癥、高尿酸尿癥、高草酸尿癥、低枸櫞酸尿等[6]。美國泌尿外科協(xié)會(American Association of Urology，AUA)在泌尿系結(jié)石診治指南中提出，利用24 h 尿液成分分析評估泌尿系結(jié)石患者機(jī)體代謝狀況時，檢測項目應(yīng)包括尿液量、尿比重、酸堿度、鈣、草酸、尿酸、檸檬酸鹽等，并建議復(fù)發(fā)性結(jié)石患者和高危結(jié)石患者應(yīng)進(jìn)行24 h 尿液成分的檢測[18]。目前，對于泌尿系結(jié)石患者，其24 h 尿液分析所需收集的次數(shù)尚有爭論。一般情況下，24 h 尿液成分沒有血液中的電解質(zhì)穩(wěn)定，易隨著生活方式及環(huán)境改變而發(fā)生不同程度上的變化。為了排除可變因素的影響，更確切的評估泌尿系結(jié)石患者尿液中的代謝異常，多數(shù)學(xué)者倡導(dǎo)連續(xù)收集2 次24 h 尿液進(jìn)行代謝評估[19-20]。Hinck 等[21]研究發(fā)現(xiàn)，12 h 夜間尿液和24 h 尿液檢測的結(jié)果間具有相關(guān)性，對尿結(jié)石患者代謝異常的診斷基本一致。但縮短收集時間可能會帶來新的變異性，不適用于目前臨床上EAU 指南中24 h 尿液成分的正常參考值范圍，需要更進(jìn)一步的研究。

1.2.1 尿量、尿滲透壓、尿比重 尿量過低被認(rèn)為是泌尿系結(jié)石形成的重要危險因素[22]。正常情況下，尿量主要取決于人的飲水量。Mitra 等[23]研究表明，攝入大量液體可以阻止結(jié)晶成核、降低尿液成石物質(zhì)的過飽和度。AUA 指南建議泌尿系結(jié)石患者24 h 尿量超過2.5 L，有利于降低結(jié)石復(fù)發(fā)率[18]。尿液滲透壓指的是溶質(zhì)分子通過半透膜的一種吸水力量，其可反映腎臟的濃縮稀釋功能。24 h 尿滲透壓可以作為結(jié)石復(fù)發(fā)的預(yù)測因子，維持尿滲透壓（Urine osmolality，Uosm）＜564mosm/kg h2o 能降低結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險[24-25]。而尿比重（Urine Specific Gravity，SG）和尿液滲透壓呈正相關(guān)[26]，尿SG 應(yīng)保持在1.01 以下[4]。

1.2.2 尿液酸堿度 尿液pH 值影響尿路結(jié)石的形成，pH 值與尿酸結(jié)石、磷酸鈣結(jié)石、鳥糞石等形成有關(guān)[27]。正常情況下，尿液中的pH 值在5.7～6.3 范圍內(nèi)波動。當(dāng)尿液pH＜5.5 時，容易形成尿酸結(jié)石；當(dāng)尿液pH＞6.5 時，容易形成磷酸鈣結(jié)石[28]。由于動物蛋白質(zhì)中存在的硫自由基被氧化成硫酸鹽時會產(chǎn)生質(zhì)子，攝入富含動物蛋白的酸性食物將會導(dǎo)致尿液pH 降低，在高鈣尿癥和高尿酸尿癥患者中常伴有較低的尿pH 值[29]；而長期素食、服用堿性治療劑、腎小管上皮細(xì)胞損壞、泌尿系感染等會導(dǎo)致尿pH 升高[28]。因此，當(dāng)泌尿系結(jié)石患者的尿液pH 值出現(xiàn)異常時，應(yīng)及時診斷其異常的原因，制定針對性的干預(yù)治療，可以有效的預(yù)防結(jié)石的形成。

1.2.3 尿鈣、尿草酸、尿枸櫞酸、尿尿酸 泌尿系結(jié)石患者可合并尿液代謝異常，包括高鈣尿癥、高草酸尿癥、低枸櫞酸尿癥、高尿酸尿癥等。研究證實，高鈣尿癥是腎結(jié)石形成的危險因素，在腎結(jié)石患者中，約80%的患者存在高尿鈣[30]。24 h 尿鈣水平男性＞300 mg/d、女性＞250 mg/d 時則為高尿鈣[31]。尿鈣水平升高，會導(dǎo)致結(jié)石的發(fā)生率顯著增高，應(yīng)控制尿鈣的水平＜125 mg/d，以減少泌尿系結(jié)石的發(fā)生[32]。

草酸鈣結(jié)石是最常見的泌尿系結(jié)石類型，常伴有高草酸尿癥[14]。高草酸尿癥是指24 h 尿草酸水平＞40 mg/d[32]。Prochaska[33]等研究表明，尿草酸水平的升高，可增加結(jié)石的發(fā)生風(fēng)險，建議24 h 尿草酸水平控制在<25 mg/d，有利于降低草酸鈣結(jié)石的發(fā)生率。關(guān)于高草酸尿癥導(dǎo)致尿路結(jié)石形成的機(jī)制，有研究認(rèn)為是尿液中草酸濃度的增加，達(dá)到一定的過飽和度狀態(tài)會與尿鈣結(jié)合形成晶體，促進(jìn)結(jié)石生長和聚集；另一方面腎小管上皮細(xì)胞氧化損傷時，損壞的細(xì)胞與結(jié)石晶體在尿草酸作用下成核、生長[34-35]。

枸櫞酸是人體內(nèi)重要的代謝產(chǎn)物，24 h 尿枸櫞酸正常水平約320 mg/d，為了有效的糾正低枸櫞酸尿癥，含鈣結(jié)石患者的24 h 尿枸櫞酸水平應(yīng)控制在600 mg/d 左右[32]。枸櫞酸鹽能有效地抑制鈣結(jié)石的形成，又名檸檬酸鹽，它可以在尿中解離成枸鹽酸根，枸鹽酸根與草酸鈣發(fā)生螯合作用，形成可溶性極高的物質(zhì)隨著尿液排出[36]。低枸櫞酸尿癥的結(jié)石患者，用枸櫞酸鹽進(jìn)行治療時，建議選用枸櫞酸鉀[18]。枸鹽酸鉀通過產(chǎn)生堿負(fù)荷，使尿液pH值升高，鉀離子促進(jìn)尿液中鈣離子排出，很大程度上抑制了草酸鈣結(jié)晶及磷酸鈣結(jié)晶的形成[37]。

尿酸是人體嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，正常情況下，尿酸主要由腎臟排泄，健康成年人24 h 尿尿酸水平：男性<800 mg/d，女性<750 mg/d[38]。高尿酸尿癥、持續(xù)性的尿液低pH 值、低尿量等是明確的造成尿酸性腎結(jié)石的危險因素[39]。對存在高尿酸尿癥的結(jié)石患者，采用別嘌呤醇治療，可減少尿尿酸排泄[40]。

1.3 血液化學(xué)檢查 血液化學(xué)檢查主要包括甲狀旁腺激素(Parathyroid Hormone，PTH)、血鈣、血磷、血尿酸、血肌酐、血鈉、血鉀、血氯、血碳酸氫根等。原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥 （Primary Hyperparathyroidism ,PHPT）是一種常見的內(nèi)分泌疾病，易引起PTH 分泌過多，使血鈣升高，血磷降低，PTH、血鈣、血磷檢測有助于排除PHPT 引起的腎結(jié)石[41]。血尿酸、血清肌酐主要作為腎功能檢查的指標(biāo)，增高常表示有腎功能減退[42-43]。維生素D 補充劑或高25-羥基維生素D 的血清水平是否會增加尿鈣排泄和促進(jìn)腎結(jié)石形成尚有爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，部分患者在服用維生素D 補充劑，尤其是膽鈣化醇時，增加了患腎結(jié)石的風(fēng)險[44]。此外，Wang 等[45]在對451 名結(jié)石患者和482 名健康人血清化學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)，腎結(jié)石患者血清25-羥基維生素水平較高。腎小管性酸中毒（Renal tubular acidosis,RTA）是由于遠(yuǎn)端腎小管泌氫障礙，或近端腎小管對碳酸氫根重吸收障礙而引起的高氯性代謝性酸中毒，使血液中碳酸氫根下降，伴有低鈉及低鈣血癥，低鉀血癥（RTAⅠ、Ⅱ、Ⅲ型）或高鉀血癥（RTAⅣ型）。RTA 是磷酸鈣結(jié)石形成的常見原因，檢測血清中的鈉、鉀、氯、碳酸氫根有助于排除RTA 引起的腎結(jié)石[4]。

2 代謝評估指導(dǎo)飲食調(diào)控

充足的液體攝入量及合理的飲食結(jié)構(gòu)對治療和預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)具有重要的意義。Letavernier 等[46]在對泌尿系結(jié)石患者的24 h 液體攝入量進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)約26%的結(jié)石患者每日攝入液體量少于1 L。Borghi 等[47]在五年前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，增加液體攝入量使尿量達(dá)到2 L/d 的患者，其結(jié)石復(fù)發(fā)率為12%；對尿量無具體建議和要求的患者，其復(fù)發(fā)率為27%。液體量攝入過少會導(dǎo)致尿量的減少，從而導(dǎo)致鹽過飽和度增加而促進(jìn)結(jié)石形成。結(jié)石形成的危險因素不僅與液體量有關(guān)，大量攝入草酸鹽、動物蛋白、鈉已被證明是形成結(jié)石的潛在因素[48]。梁金等[49]研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行手術(shù)之后，試驗組結(jié)石患者根據(jù)代謝評估結(jié)果制定飲食計劃表，其半年后復(fù)發(fā)率為13.9%；對照組除了多飲水不做任何特殊飲食控制措施，其復(fù)發(fā)率為21.9%。因此，泌尿系結(jié)石患者術(shù)后，應(yīng)根據(jù)代謝評估結(jié)果制定相應(yīng)的飲食計劃，控制含鈣食物的攝入量，以降低結(jié)石復(fù)發(fā)率，值得在臨床上推廣。

3 代謝評估指導(dǎo)藥物干預(yù)

對泌尿系結(jié)石的預(yù)防和治療，除了保持足夠的飲水量及合理的飲食結(jié)構(gòu)，還包括針對機(jī)體內(nèi)不同類型的代謝紊亂而采用的藥物治療方法。含鈣結(jié)石患者的尿液代謝異常現(xiàn)象，包括低枸櫞酸尿癥、高草酸尿癥、高鈣尿癥，可根據(jù)病情選用噻嗪類利尿劑、枸櫞酸鹽治療；尿酸結(jié)石患者常伴有高尿酸尿癥，常用的藥物是枸櫞酸鉀、別嘌呤醇；出現(xiàn)胱氨酸尿癥的結(jié)石患者通常用D-青霉胺硫醇類藥物治療；原發(fā)性高草酸尿癥患者可同時使用正磷酸銨及枸櫞酸鉀治療[4]。

4 結(jié)語

泌尿系結(jié)石是一類常見的系統(tǒng)性疾病，機(jī)體代謝異常與泌尿系結(jié)石形成密切相關(guān)，代謝評估可以為臨床上泌尿系結(jié)石的診斷、治療提供依據(jù)，對預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)具有指導(dǎo)作用。行全面的代謝評估時，24 h 尿液收集比較困難，有文獻(xiàn)報道12 h 夜間尿液分析與24 h 尿液分析結(jié)果具有相關(guān)性，縮短尿液收集時間，制定相對應(yīng)的參考值，或許可以為臨床工作提供更多的便利。