JAK2V617F基因突變陽性骨髓增殖性腫瘤相關門靜脈海綿樣變性1例

石翠翠,徐正婕,周惠清,范建高

骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN) 導致血細胞增加、血液高凝,是非肝硬化門靜脈海綿樣變性的重要病因。JAK2V617F基因突變可以幫助診斷MPN。我們報道1例JAK2V617F基因突變陽性的MPN患者發(fā)生門靜脈海綿樣變性(cavernous transformation of the portal vein,CTPV)。該例患者脾臟顯著腫大,一方面是由于骨髓增殖性疾病本身的原因,另一方面是由于PVCT、門脈高壓和脾臟淤血造成,表現(xiàn)為外周血血細胞計數(shù)基本在正常范圍,亦是血細胞增殖和脾臟對血細胞的處理增加的共同作用的結果?？鼓委熜Ч?而應以預防食管曲張靜脈破裂出血(EVB)為主。

1 病例摘要

患者女,36歲。因“發(fā)現(xiàn)門靜脈海綿樣變性3年”于2022年7月25日收住我科?；颊哂?019年1月首次出現(xiàn)解黑便,量少,無嘔血。當時查外周血白細胞為3.6×109/L,紅細胞2.66×1012/L,血紅蛋白79 g/L,血小板164×109/L。網(wǎng)織紅細胞為5.8%。凝血酶原時間16.2秒。肝功能指標正常。胃鏡檢查可見胃腔內(nèi)大量鮮血,充分吸引后可見胃底靜脈曲張,血管上有活動性出血,反復吸引可見持續(xù)出血。行內(nèi)鏡下胃底曲張靜脈硬化劑聯(lián)合組織膠注射治療。腹部超聲提示脾臟腫大(脾厚6.6 cm,肋下長8.9 cm),門靜脈海綿樣變性,門靜脈主干內(nèi)栓子,臍靜脈重新開放,腸系膜上靜脈栓子,脾靜脈增寬(脾靜脈直徑為1.1cm)。為排查門脈海綿樣變性的病因,行外周血JAK2基因突變檢測,結果提示JAK2(V617F)基因突變。2019年2月～2020年12月患者至全國多家醫(yī)院就診,骨髓活檢提示骨髓增生明顯活躍(約80%),粒紅巨三系細胞增生伴紅系比例略增高。網(wǎng)狀纖維染色為MF-0級。骨髓JAK2基因V617F突變陽性。診斷為JAK2V617F基因突變陽性MPN。給予蘆可替尼(ruxolitinib)口服治療5個月,復查腹部超聲未見脾臟明顯縮小,遂停藥。2017年體檢發(fā)現(xiàn)脾腫大,當時血常規(guī)指標不詳。入院查體:腹軟,肝肋下未觸及。脾肋下I線10 cm,II線12 cm,III線0 cm。移動性濁音陰性。全血細胞計數(shù):白細胞3.02×109/L ,紅細胞 4.00×1012/L,血紅蛋白118 g/L, 血小板150×109/L,網(wǎng)織紅細胞3.6%。凝血酶原時間18.2 s。血白蛋白37.1 g/L,轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和膽紅素均在正常范圍。Fibroscan檢測的脂肪衰減參數(shù)為230db/m,肝臟硬度為8.8 kPa。腹部超聲:門靜脈海綿樣變,脾臟約206.3×55.3 mm,脾門處脾靜脈增寬(圖1)。腹部CTA:門靜脈海綿樣變性,伴多發(fā)側枝形成,食管胃底靜脈曲張,脾腫大,脾裂增寬(圖2)。2022年7月29日行胃鏡檢查提示胃底靜脈曲張,進一步行胃底靜脈曲張硬化劑(EIS)治療(圖3)。請血液科會診,考慮骨髓增殖性疾病,目前血常規(guī)基本正常,建議隨訪。逐漸開放飲食,病情好轉(zhuǎn)出院。囑定期復查胃鏡,避免外傷。

圖1 腹部彩色多普勒超聲檢查表現(xiàn) 肝門部血管迂曲;肝門部入肝血流(紅色);脾門部血管;脾門部離脾向肝血流(藍色,左至右)

圖2 腹部CTA和門脈三維成像 提示肝門部、膽囊周圍和胰頭周圍見多發(fā)迂曲血管影,門靜脈主干增粗,內(nèi)密度欠均勻。脾臟明顯增大,脾裂增寬。增強后見食管下段、胃底部和周圍明顯強化迂曲的血管影

圖3 胃鏡下表現(xiàn) 食管中段、食管下段、胃底靜脈曲張和EIS治療胃底曲張靜脈(左至右)

2 討論

本文報道了一例JAK2V617F 基因突變陽性骨髓增殖性腫瘤相關的門靜脈海綿樣變性患者。骨髓增殖性腫瘤引發(fā)外周血細胞增加及血液高凝狀態(tài),導致門靜脈血栓形成,進一步發(fā)展為門靜脈海綿樣變。

CTPV是各種原因造成門靜脈主干或分支、完全或部分阻塞,導致血管內(nèi)血流受阻,門靜脈壓力增高,機體為保證入肝血流,在門靜脈主干周圍形成大量的側支血管而引起的疾病[1]。該病患者肝臟儲備功能尚可,無肝性腦病等失代償期表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)缺乏特異性,主要癥狀為門靜脈高壓所致,可出現(xiàn)反復消化道出血、不同程度腹水、黃疸、脾腫大和門脈性膽管疾病等。

按病因可將CTPV分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性主要是由于門靜脈或其主要分支先天畸形所致。繼發(fā)性包括血栓、腫瘤侵犯、門靜脈炎等致門靜脈血流受阻。門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)是CTPV的主要成因,而PVT的主要病因包括肝硬化、凝血功能異常、脾切除術后等。在不伴肝硬化的患者,PVT通常與機體高凝狀態(tài)有關。

MPN是一類以一系或多系髓細胞(包括紅系、粒系和巨核系)增殖為主要特征的克隆性造血干細胞疾病,其特點是骨髓有核細胞增多,一般不出現(xiàn)成熟分化障礙[2]。MPN包括真性紅細胞增多癥(polycythemis vera, PV)、原發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia, ET)和原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis,PMF)。臨床特點是外周血紅細胞、粒細胞和血小板數(shù)量增多,而細胞形態(tài)相對正常,易并發(fā)血栓和重要器官的栓塞。JAK2V617F基因突變在MPN的診斷方面有重要意義[3]。JAK2V617F基因突變陽性的MPN患者具有較高的血栓形成風險[4]。

MPN是非肝硬化患者門靜脈血栓的重要病因。2012年的一項Meta分析發(fā)現(xiàn)[5],MPN在布加綜合征和門靜脈血栓患者中的流行率分別是30%～45%和25%～40%。在門靜脈血栓患者,MPN和 JAK2V617F基因突變的流行率分別是31.5%和27.7%。2019年來自西京醫(yī)院的一項研究發(fā)現(xiàn)[6],布加綜合征患者MPN的流行率只有6.3%,而在門靜脈血栓患者中達到28.3%。血液系統(tǒng)所致的凝血異常與其他門靜脈阻塞病因的一個關鍵區(qū)別是,其他常見的PVT病因引起的促凝狀態(tài)通常是短暫的,而血液系統(tǒng)病因(比如MPN)一般是不可逆的血栓形成,是血栓形成的永久和持續(xù)的危險因素[7]。

本例患者脾臟顯著腫大,一方面是由于骨髓增殖性疾病本身的原因,另一方面是由于門靜脈海綿樣變、門脈高壓和脾靜脈迂曲導致脾臟淤血所致。故患者服用蘆可替尼(JAK家族的選擇性抑制劑,治療骨髓纖維化)治療后脾臟并沒有明顯縮小。脾臟的一個主要功能和作用是吞噬衰老的血細胞。當脾腫大和脾功能亢進時,其處理血細胞的功能增強,往往引起血細胞減少。而該患者的血常規(guī)提示血細胞計數(shù)基本在正常范圍內(nèi)。骨髓增殖性腫瘤本身使得外周血細胞數(shù)量顯著增加,但是,門靜脈高壓和脾臟淤血導致脾臟顯著腫大,對血細胞的破壞也相應增加。故患者外周血紅細胞和血小板計數(shù)基本在正常范圍,而沒有真性紅細胞增多癥或原發(fā)性血小板增多癥的外周血表現(xiàn)。肝臟外科亦不建議該患者行脾臟切除。但需要注意的是,腫大的脾臟存在潛在的自發(fā)破裂的風險,需要叮囑患者避免外傷和劇烈碰撞,加強防護。

從治療上講,該患者目前血常規(guī)“基本正?！?骨髓增殖和脾臟對血細胞的破壞達到“相對平衡”的狀態(tài),血液系統(tǒng)疾病暫不需要特殊處理。治療CTPV的目的旨在解除或緩解門脈高壓,改善肝臟供血,預防或治療消化道出血。應用抗凝治療CTPV是否有效尚未達成共識。長期抗凝治療JAK2V617F基因突變所致的門靜脈血栓患者的療效不容樂觀。本例患者目前的治療包括預防曲張靜脈破裂出血,主要治療方法包括藥物治療、內(nèi)鏡治療、外科治療和介入治療。臨床研究表明,在控制曲張靜脈急性出血和預防曲張靜脈破裂出血方面,胃鏡下套扎和硬化劑治療都是有效的治療方法。

綜上所述,CTPV的一類病因是血液系統(tǒng)疾病導致的凝血異常,比如骨髓增殖性腫瘤。對于CTPV患者,建議完善JAK2V617F等基因檢測以明確病因,排查血液系統(tǒng)疾病。該類患者接受抗凝治療效果不樂觀,而應以預防曲張靜脈破裂出血為主。