血漿纖維蛋白原水平預(yù)測(cè)乙型肝炎肝硬化患者內(nèi)鏡治療后食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅L(fēng)險(xiǎn)效能分析*

葉絲陶,黃曉銓,陳世耀

食管胃靜脈曲張破裂出血(EVB)是失代償期肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。首次EVB停止后,1 a和2 a再出血發(fā)生率為60%和70%,病死率高達(dá)33%[1]。因此,預(yù)防再出血至關(guān)重要。內(nèi)鏡下治療是EVB二級(jí)預(yù)防的重要手段,主要方法包括內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)、內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)和內(nèi)鏡下胃靜脈曲張組織膠注射術(shù)[1,2]。然而,部分患者在內(nèi)鏡治療后仍會(huì)發(fā)生再出血。纖維蛋白原主要在肝臟合成,其半衰期為3～4天[3]。血漿纖維蛋白原水平約為200～400 mg/dL,是血漿中水平最高的凝血因子[4]。近年來(lái),纖維蛋白原水平在評(píng)估肝硬化患者出血方面的潛在作用越來(lái)越被重視[5]。美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)(American Gastroenterological Association,AGA)推薦對(duì)于活動(dòng)性出血或計(jì)劃開(kāi)展高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的肝硬化患者,應(yīng)使纖維蛋白原水平≥120 mg/dL,以改善凝血功能[5]。目前,有關(guān)纖維蛋白原與肝硬化患者出血相關(guān)性研究方面只著眼于高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)操作前的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[5,6],尚無(wú)證據(jù)證明纖維蛋白原水平與EVB或內(nèi)鏡治療后再出血之間的關(guān)系[2,7]。本研究是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,通過(guò)分析乙型肝炎肝硬化并發(fā)EVB患者接受內(nèi)鏡治療后預(yù)防再出血的臨床資料,探討了血漿纖維蛋白原水平預(yù)測(cè)治療后1 a再出血的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月～2017年10月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院診治的乙型肝炎肝硬化并發(fā)EVB患者,經(jīng)臨床資料、影像學(xué)檢查或肝穿刺診斷為肝硬化,血清HBV標(biāo)志物和HBV DNA陽(yáng)性或者既往有明確的慢性乙型肝炎(CHB)病史,存在靜脈曲張破裂出血史,胃鏡檢查明確存在食管和/或胃靜脈曲張[8,9]。依據(jù)腹部多普勒超聲和門(mén)靜脈血管CTA診斷門(mén)靜脈血栓[10]。納入患者均為首次接受內(nèi)鏡治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并惡性腫瘤;(2)丙型肝炎、酒精性和自身免疫性肝病引起的肝硬化;(3)合并有循環(huán)/血液/呼吸系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的疾病;(4)近3個(gè)月使用過(guò)冷沉淀等血液制品治療。本研究遵循的程序符合2013年《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》修訂版的要求,本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào):B2015-133R)。

1.2 臨床資料收集 收集患者入院時(shí)一般資料、既往合并糖尿病、高血壓、脾切除史、應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)、實(shí)驗(yàn)室檢查的血常規(guī)、血生物化學(xué)指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)、腹部超聲、門(mén)靜脈血管CTA,計(jì)算Child-Pugh評(píng)分和MELD-Na+評(píng)分。主要結(jié)局指標(biāo)為再出血。再出血的定義為出血控制后再次有臨床意義的活動(dòng)性出血事件[1]。通過(guò)電話(huà)及病史系統(tǒng)獲得患者出院后再出血等情況。內(nèi)鏡治療后隨訪(fǎng)所有患者1年或失訪(fǎng)或死亡。

1.3 內(nèi)鏡治療 全身靜脈麻醉。治療器械和設(shè)備包括Olympus GIF-H 260胃鏡、Cook MBL-6-F套扎器或常州賀利氏微創(chuàng)結(jié)扎器、康派特(栓塞型)醫(yī)用膠和聚桂醇注射液。行常規(guī)胃鏡檢查,采用三明治夾心法對(duì)胃靜脈曲張行組織膠注射,將注射針刺入靶血管,確認(rèn)回血后,按照聚桂醇(3～4 ml)-組織膠(0.5～1 ml)-聚桂醇(3～4 ml)的順序注射。退出針芯,套管壓迫數(shù)秒鐘,確認(rèn)無(wú)出血,停止治療。對(duì)于存在食管靜脈曲張患者,進(jìn)行曲張靜脈套扎治療。自賁門(mén)上方開(kāi)始,選擇明顯膨隆于黏膜表面的曲張靜脈根部采用螺旋式密集套扎6～7環(huán)。術(shù)后,禁食24 h,觀(guān)察生命體征及出血情況,逐步開(kāi)放飲食。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究納入255例乙型肝炎肝硬化并發(fā)EVB患者,男性194例,女性61例;平均年齡為51±11歲。Child-Pugh A級(jí)159例(62.4%)、B級(jí)88例(34.5%)和C級(jí)8例(3.1%),其中84例(32.9%)合并門(mén)靜脈血栓。血漿纖維蛋白原水平為164.6 (129.6,200.1) mg/dL。治療后失訪(fǎng)10例(3.9%),其中低纖維蛋白原組3例,高纖維蛋白原組7例。

2.2 血漿纖維蛋白原截?cái)帱c(diǎn)的選取 根據(jù)EVB患者內(nèi)鏡治療后6 m和1 a再出血分組進(jìn)行ROC曲線(xiàn)分析,結(jié)果血漿纖維蛋白原預(yù)測(cè)1 a再出血的AUC為0.608(95%CI:0.508～0.708),其最佳截?cái)帱c(diǎn)為155 mg/dL,預(yù)測(cè)的敏感性為0.620,特異性為0.643;血漿纖維蛋白原預(yù)測(cè)6 m再出血的AUC為0.688(95%CI:0.566～0.808),最佳截?cái)帱c(diǎn)為149 mg/dL,其敏感性為0.658,特異性為0.750。根據(jù)ROC分析,從實(shí)際臨床應(yīng)用方便考慮,選擇150 mg/dL作為截?cái)帱c(diǎn)分組更合理。

2.3 兩組基線(xiàn)資料比較 將255例患者分為高纖維蛋白原(≥150 mg/dL,n=156)和低纖維蛋白原(<150 mg/dL,n=99)組。兩組年齡、既往合并門(mén)靜脈血栓、應(yīng)用NSBB、脾切除、高血壓、糖尿病等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);低纖維蛋白原組Child-Pugh評(píng)分、MELD-Na+評(píng)分顯著高于高纖維蛋白原組,而血小板計(jì)數(shù)顯著低于高纖維蛋白原組,INR顯著大于高纖維蛋白原組(P<0.05,表1)。

表1 血清高與低水平纖維蛋白原組臨床資料比較

2.4 兩組1 a再出血率比較 在1年的隨訪(fǎng)中,低纖維蛋白組再出血率為26.0%(25/96),其中18例再出血發(fā)生在6 m內(nèi),高纖維蛋白組再出血率為11.4%(17/149),其中6例再出血發(fā)生在半年內(nèi)。生存分析顯示低纖維蛋白原組患者1年內(nèi)再出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于高纖維蛋白原組(P=0.0016)。另外,合并門(mén)靜脈血栓患者1 a再出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無(wú)血栓患者(P=0.024);在合并門(mén)靜脈血栓患者,低纖維蛋白原組再出血率顯著高于高纖維蛋白原組(45.2%對(duì)11.3%,P=0.0002),而在無(wú)門(mén)靜脈血栓患者,不同纖維蛋白原水平患者再出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性差異(P=0.27)。

2.5 影響內(nèi)鏡治療后1 a再出血的Cox單因素和多因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)高齡、合并門(mén)靜脈血栓、合并糖尿病和纖維蛋白原<150 mg/dL會(huì)增加內(nèi)鏡治療后再出血風(fēng)險(xiǎn);經(jīng)Cox單因素和多因素分析,在權(quán)衡年齡、合并門(mén)靜脈血栓和合并糖尿病之后,低纖維蛋白原組內(nèi)鏡治療后1 a再出血的風(fēng)險(xiǎn)是高纖維蛋白原組的3.37倍(95%CI:1.78～6.36,P<0.001)。

3 討論

嚴(yán)重肝病患者肝臟合成功能下降可導(dǎo)致纖維蛋白原水平下降,而唾液酸濃度上升可導(dǎo)致纖維蛋白單體異常聚合促使其功能異常[11,12]。本組肝硬化患者血漿纖維蛋白原低水平占比達(dá)38.8%。有研究報(bào)道肝硬化患者發(fā)生低纖維蛋白血癥的比例為30%～39%,與本研究結(jié)果接近[12,13]。

一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)食管胃靜脈曲張伴低血小板血癥的肝硬化患者在接受內(nèi)鏡治療后,發(fā)生再出血患者血漿纖維蛋白原水平顯著低于未出血者,而179 mg/dL是血漿纖維蛋白預(yù)測(cè)3 w內(nèi)再出血的截?cái)帱c(diǎn)[14]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血漿纖維蛋白原對(duì)再出血無(wú)預(yù)測(cè)作用[15,16]。隨訪(fǎng)慢加急性肝衰竭患者15 d,出血與未出血組血漿纖維蛋白原水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。內(nèi)鏡治療30 d食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅l(fā)生率僅為2.8%(7/255)。一項(xiàng)前瞻性研究納入了ICU住院的211例肝硬化患者,血漿纖維蛋白原預(yù)測(cè)1 a大出血的AUC為0.749(95%CI:0.664～0.834),但該研究包括了EVB以外的出血,而EVB僅占肝硬化患者大出血的33.5%[18]。

目前,有一種觀(guān)點(diǎn)認(rèn)為進(jìn)展期肝病增加了出血風(fēng)險(xiǎn),而血漿纖維蛋白原和血液血小板計(jì)數(shù)的變化僅僅是失代償期肝硬化的結(jié)果,與出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[16,19],而肝硬化患者出凝血“再平衡”觀(guān)點(diǎn)被廣泛接受。肝硬化患者抗凝因子和促凝因子水平均下降,從而維持了一種脆弱的出凝血平衡狀態(tài)[19]。合并門(mén)靜脈血栓將增加食管胃靜脈曲張患者1 a再出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)低血漿纖維蛋白原水平且合并門(mén)靜脈血栓患者,其1 a再出血率遠(yuǎn)高于不合并門(mén)靜脈血栓的低纖維蛋白原水平患者或合并門(mén)靜脈血栓的高纖維蛋白原水平患者。

本研究?jī)H4例死亡,因而未對(duì)纖維蛋白原水平與內(nèi)鏡治療后死亡進(jìn)行分析;本研究?jī)H收集了基線(xiàn)時(shí)血漿纖維蛋白原水平,未進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀(guān)察;本研究缺少驗(yàn)證隊(duì)列,后續(xù)需收集多中心數(shù)據(jù)或進(jìn)行前瞻性研究驗(yàn)證纖維蛋白原水平預(yù)測(cè)內(nèi)鏡治療后再出血的效能;大多數(shù)指南或共識(shí)等只建議對(duì)低纖維蛋白原水平患者進(jìn)行個(gè)體化干預(yù),或在高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)操作前或急性出血時(shí)調(diào)整纖維蛋白原到某一閾值,而對(duì)閾值的確定尚缺乏證據(jù)[2,5,20]。