艾米替諾福韋治療慢性乙型肝炎患者早期療效研究*

張丹蕾,徐 靜

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染引起的傳染性疾病,主要引起肝臟炎癥性損害。HBV的持續(xù)復(fù)制和由此產(chǎn)生的免疫介導(dǎo)性反應(yīng)是導(dǎo)致肝細(xì)胞炎性壞死和肝纖維化的重要因素。過度的炎癥反應(yīng)和肝纖維化將進(jìn)一步破壞肝細(xì)胞和肝組織[1]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),2019年有82萬人死于慢性HBV感染相關(guān)性疾病[2]。慢性HBV感染可以進(jìn)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌[3]。相關(guān)指南均指出,治療CHB患者的主要目的是通過長期抑制HBV復(fù)制,減輕肝纖維化,減少和延緩肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌等的發(fā)生,從而達(dá)到改善患者生活質(zhì)量、延長生存期的目的[4-6]?，F(xiàn)有的抗病毒藥物聚乙二醇干擾素-α(peginterferon-alfa,PegIFN-α)對HBV DNA的抑制作用較弱,且不良反應(yīng)較多[7],而核苷(酸)類似物[nucleos(t)ideanalog,NAs],包括恩替卡韋(entecavir,ETV)、富馬酸替諾福韋二吡呋酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(tenofovir alafenamide fumarate,TAF)等,均可抑制 HBV復(fù)制,延緩肝纖維化,延長生存期,且耐藥率低[8,9],口服方便,使得NAs成為目前臨床上治療CHB患者的主要藥物之一。艾米替諾福韋(tenofovir amibufenamide,TMF)是一種新型核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑,為我國首個原研口服抗HBV藥物,因上市較晚,對其抗病毒治療療效的研究仍較少。本研究通過比較TMF與TDF對初治CHB患者的早期抗病毒療效,為選擇合適的抗病毒治療藥物提供參考,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 2020年1月～2022年3月中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院診治的CHB患者90例,男性60例,女性30例;年齡為20～65歲,平均年齡為42±10.36歲。診斷符合2019年中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會和肝病學(xué)分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn),納入患者為未曾接受過抗病毒治療的初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并人類免疫缺陷病毒、甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等病毒感染者;(2)原發(fā)性肝癌;(3)失代償期肝硬化;(4)合并自身免疫性肝炎或其他活動性肝病;(5)妊娠或哺乳期婦女。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),患者簽署知情同意書。

1.2 治療方法 將90例患者分為觀察組50例和對照組40例,兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。給予觀察組艾米替諾福韋片(常州恒邦藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20210029)25 mg口服,1次/d;給予對照組富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(成都倍特藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20163436)300 mg 口服,1次/d。兩組均治療觀察至48周。

1.3 檢測方法 使用日立7600-020全自動生化分析儀檢測血生化指標(biāo);使用德國BIOMETRA Tgradient96 PCR分析儀檢測血清HBV DNA定量(中山大學(xué)達(dá)安基因股份有限公司試劑,檢測下限為100IU/ml);采用ELISA法檢測血清HBsAg和HBeAg(上?？迫A生物工程股份有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組生化、血清和病毒學(xué)指標(biāo)變化的比較 在治療12周和24周、36周和48周時(shí),兩組血清ALT水平、HBsAg水平、HBV DNA水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

表1 兩組生化、病毒和血清學(xué)指標(biāo)[M(P25,P75)]比較

2.2 兩組療效比較 在治療12周、24周、36周時(shí),兩組血清ALT復(fù)常率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBsAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg陰轉(zhuǎn)率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);在治療48周時(shí),TMF組血清ALT復(fù)常率顯著高于TDF組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01,表2)。

表2 兩組療效(%)比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況 在治療48周內(nèi),兩組血肌酐和尿β微球蛋白水平均未升高,估算的腎小球?yàn)V過率和血磷水平均未下降,且無其他明顯的不良反應(yīng)。

3 討論

由于HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)在肝細(xì)胞核內(nèi)持續(xù)存在,決定了大多數(shù)CHB患者需長期,甚至終身抗病毒治療[10]。因此,在臨床上需要更多更理想的抗病毒藥物。TDF具有較強(qiáng)的抗病毒作用和低耐藥性[11],在各國臨床指南中已被推薦為治療CHB的一線抗病毒藥物。TDF治療不同HBV基因型感染的CHB患者的療效可能存在差異[12]。相關(guān)研究顯示,因TDF通過腎臟代謝,長期服用可能引起腎功能受損和骨密度下降[13-15],在臨床上影響了臨床應(yīng)用。TMF是一種新型單磷酰胺單酯類替諾福韋(TFV)前藥,目前獲批用于成人CHB患者的抗病毒治療。TMF可通過磷酰胺酯化前藥(protide)技術(shù)優(yōu)化結(jié)構(gòu),能夠更有針對性地將TFV傳遞至肝臟,降低了血循環(huán)中TFV水平,使其活性代謝產(chǎn)物雙磷酸替諾福韋(TFV-DP)在肝臟高濃度聚集,提升了藥物的利用度[16],在抑制HBV復(fù)制的同時(shí),降低了長期使用的安全性風(fēng)險(xiǎn),更有利于患者的長期應(yīng)用和獲益。研究表明[17],在短期的抗病毒治療觀察中,發(fā)現(xiàn)患者對TMF耐受性良好。TDF和TMF對HBV復(fù)制的抑制作用相當(dāng),每日服用10～25 mg艾米替諾福韋片治療慢性乙型肝炎是可行的。

在III期TMF臨床試驗(yàn)中[18-21],1002例CHB患者分別應(yīng)用TMF和TDF治療48周,結(jié)果HBeAg陽性患者血清HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為50.2%和53.7%,ALT復(fù)常率分別為72.1%和64.6%;血清HBeAg陰性患者HBV DNA轉(zhuǎn)陰率分別為88.9%和87.8%,ALT復(fù)常率分別為74.6%和67.4%。一般認(rèn)為,TMF與TDF在抗病毒治療方面具有相當(dāng)?shù)男Я22-24]。在本研究中我們納入初始治療的CHB患者,給予觀察組TMF治療,給予對照組TDF治療,結(jié)果顯示,在12周、 24周和36周時(shí)兩組患者血清ALT復(fù)常率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無顯著性差異,表明在短期的抗病毒治療中,TMF在生化學(xué)和病毒學(xué)改善方面都與TDF相當(dāng),與上述研究結(jié)果一致。在治療48周時(shí),觀察組血清ALT復(fù)常率顯著高于TDF組(P<0.01),表明TMF在生化學(xué)的改善方面優(yōu)于TDF治療。在治療48周時(shí),兩組患者血清ALT水平和HBV DNA載量均顯著下降,觀察組下降幅度要大于對照組,表明TMF能更快速地發(fā)揮作用。在治療48周,觀察組血清ALT水平恢復(fù)正常。在治療12周、24周、36周和48周時(shí),血清ALT復(fù)常率分別為56%、80%、92%和100%,表明 TMF 可有效改善CHB患者肝功能。在治療48周時(shí),觀察組 血清HBV DNA被清除。在治療12周、24周、36周和48周時(shí),血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為58%、76%、78%和88%,表明 TMF 可快速抑制HBV復(fù)制,降低 HBV DNA載量,直至轉(zhuǎn)陰。相關(guān)研究表明,隨著應(yīng)用TDF治療時(shí)間延長,可能會出現(xiàn)血清肌酐水平升高和腎小球?yàn)V過率下降現(xiàn)象。本研究在治療過程中,兩組患者均未發(fā)生血肌酐和尿β微球蛋白升高,也未出現(xiàn)腎小球?yàn)V過率和血磷水平下降等相關(guān)腎毒性并發(fā)癥或其他嚴(yán)重不良反應(yīng),提示安全性良好。但TMF對腎功能的影響還需要長期進(jìn)一步隨訪觀察。

相較于PegIFN-α治療,應(yīng)用NAs類藥物治療往往只能獲得病毒學(xué)應(yīng)答,而少有血清學(xué)應(yīng)答者。在一項(xiàng)多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)中[19],153例恩替卡韋經(jīng)治患者被隨機(jī)分為三組,其中50例接受恩替卡韋聯(lián)合PegIFN-α治療,52例轉(zhuǎn)用PegIFN-α單藥治療,51例繼續(xù)恩替卡韋單藥治療,結(jié)果與繼續(xù)ETV單藥治療組相比,聯(lián)合治療和轉(zhuǎn)用PegIFN-α單藥治療組均實(shí)現(xiàn)了更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率(18.0%和19.2%對2.0%,P<0.01)和更高的血清HBsAg陰轉(zhuǎn)率(30.0%和34.6%對0.0%,P<0.001)。有報(bào)道,給予100例CHB患者ETV治療48周,僅有3例發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,無患者發(fā)生HBsAg陰轉(zhuǎn)[20]。在本研究中,我們同樣僅觀察到1例血清HBsAg陰轉(zhuǎn)和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

綜上所述,應(yīng)用TMF治療CHB患者,可獲得與TDF治療同樣的短期療效,表現(xiàn)為生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答,但期望由于應(yīng)用較小的藥物劑量,能夠減輕對腎功能的影響。由于本組納入病例數(shù)相對較少,觀察時(shí)間短,后續(xù)還需擴(kuò)大樣本量并持續(xù)跟蹤隨訪以進(jìn)一步明確TMF的長期抗病毒療效。對于初始治療的CHB患者,TMF在早期具有快速、強(qiáng)效的抗病毒作用,能夠改善患者的肝功能,安全性良好,值得開展多中心的研究觀察。