起搏誘導(dǎo)心肌病:器械升級(jí)的時(shí)機(jī)和策略

盛琴慧

心臟永久起搏器植入是癥狀性心動(dòng)過緩的有效治療措施,可延長患者生命,改善患者生活質(zhì)量。但越來越多證據(jù)表明,起搏治療本身亦是一把雙刃劍,非生理性的右室起搏造成左右室收縮運(yùn)動(dòng)的不同步,長時(shí)間高比例的右室起搏將對(duì)心臟的結(jié)構(gòu)和功能產(chǎn)生持續(xù)影響,最終發(fā)展為起搏誘導(dǎo)的心肌病,表現(xiàn)為心臟擴(kuò)大和心功能的下降,及相應(yīng)的臨床癥狀。對(duì)于此類患者,糾正非同步的右室起搏,即升級(jí)為左右室同步的雙心室起搏方式是治療的關(guān)鍵,但面對(duì)起搏誘導(dǎo)的心肌病,器械升級(jí)的時(shí)機(jī)和策略,既有指南文獻(xiàn)的參照,又有現(xiàn)實(shí)情況的考量。

1 目前器械升級(jí)指南推薦級(jí)別及證據(jù)水平

目前對(duì)于起搏器植入后出現(xiàn)心功能惡化,需要升級(jí)器械的患者,指南推薦雙心室起搏即傳統(tǒng)的心臟再同步化治療(cardiac resynchronization tharapy,CRT )[1－3]。2021 年 歐洲心臟病協(xié)會(huì)(European Society of Cardiology,ESC)關(guān)于心臟起搏和同步化治療的管理指南,對(duì)于此類患者的推薦指征為Ⅱa,較2016年心力衰竭(簡稱心衰)管理指南中CRT的升級(jí)推薦Ⅱb類略有上升。但如果和2013年ESC指南推薦級(jí)別Ⅰa相比,卻仍然是從Ⅰ類的絕對(duì)適應(yīng)證下降到Ⅱ類的相對(duì)適應(yīng)證。我們知道,在CRT 的臨床應(yīng)用過程中,受益的人群從最初嚴(yán)重的心功能不全(NYHA Ⅲ～Ⅳ)逐步擴(kuò)展至輕中度心功能不全的患者,甚至包括NYHA Ⅰ級(jí)的患者或者非射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者。為什么指南對(duì)CRT 植入的推薦逐步提高,而對(duì)CRT 升級(jí)的推薦卻如此謹(jǐn)慎呢?

指南推薦的級(jí)別是基于其所依據(jù)的研究結(jié)果的一致性以及研究設(shè)計(jì)和結(jié)論的可信程度。簡而言之,根據(jù)研究結(jié)果的一致性將推薦分為3類:所有證據(jù)或結(jié)論一致支持該治療措施有益有效為Ⅰ類絕對(duì)適應(yīng)證;證據(jù)間對(duì)該治療有益或有效存在分歧為Ⅱ類相對(duì)適應(yīng)證,包括相對(duì)積極的Ⅱa(傾向于有效)和相對(duì)謹(jǐn)慎的Ⅱb(有效證據(jù)不夠明確);所有證據(jù)一致認(rèn)為該治療無益無效,甚至有害則為Ⅲ類即絕對(duì)禁忌證。根據(jù)研究的證據(jù)水平分為3級(jí):A 級(jí)為多中心隨機(jī)對(duì)照研究,證據(jù)水平最高;B 級(jí)為單中心隨機(jī)對(duì)照研究或大樣本非隨機(jī)對(duì)照研究;C 級(jí)為專家共識(shí)或小樣本研究、回顧性研究、注冊研究。2013年之前,關(guān)于CRT 升級(jí)的研究主要包括,4個(gè)RCT 研究共118例患者,7個(gè)觀察性研究共188例患者,每個(gè)研究的樣本量在10～60例,研究結(jié)果在減少住院率、患者臨床心功能及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)改善等方面基本一致。基于這些研究結(jié)果,2013年ESC 給予升級(jí)CRTⅠ類B級(jí)證據(jù)推薦,符合當(dāng)時(shí)獲得的臨床研究數(shù)據(jù)和指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)[3]。但是可以看出,這些研究均存在樣本量過小、研究終點(diǎn)不夠硬的問題。因此亟待大樣本硬終點(diǎn)的研究進(jìn)一步論證。2014年,Gage等[4]發(fā)表了655例單中心回顧性研究,均為起搏器植入后出現(xiàn)臨床心衰伴LVEF＜0.35及QRS時(shí)限＞120 ms的患者,其中右室起搏比例＞40%為右室起搏組(RVp),右室起搏比例≤40%為非右室起搏組(Non-RVp),該研究首次觀察了全因死亡和心衰入院風(fēng)險(xiǎn)等硬指標(biāo)終點(diǎn)。研究結(jié)果顯示,在升級(jí)為CRT 后1 年與升級(jí)前相比,兩組LVEF增加均有顯著性差異(P＜0.001),RVp 組較Non-RVp組差異更顯著(P＝0.005)且死亡或心衰入院風(fēng)險(xiǎn)下降。研究證實(shí),起搏器術(shù)后出現(xiàn)心衰伴QRS波增寬的患者升級(jí)至CRT 同步化起搏,與常規(guī)新植入CRT 治療的患者一樣,可以獲得較好的臨床獲益。相比較之前的小樣本研究,該研究以明顯優(yōu)勢的樣本量大及硬終點(diǎn)獲勝。故2016年心衰管理指南中以該研究取代了之前所有的小樣本研究,作為指南制定的唯一循證依據(jù)?；谄錇閱沃行姆请S機(jī)對(duì)照研究,且缺乏其他研究支持,推薦級(jí)別設(shè)為Ⅱb,體現(xiàn)了指南對(duì)治療建議的推薦嚴(yán)格遵從循證依據(jù)的科學(xué)性。了解了這個(gè)變化,就不會(huì)單一從推薦級(jí)別的下降簡單理解為是臨床治療獲益的減少導(dǎo)致推薦程度的下降。

讓我們再簡單回顧一下CRT 臨床應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)展的進(jìn)程。2002年首次被推薦為Ⅱa類適應(yīng)證[5],隨后在一系列循證依據(jù)的支持下,2005年躍為Ⅰ類適應(yīng)證[6],2010年推薦可用于輕-中度心衰患者[7],到2013年,基于BLOCK-HF研究[8],CRT 治療擴(kuò)展至傳統(tǒng)起搏適應(yīng)證預(yù)防心衰惡化的治療措施[3]。首次植入CRT 指征的快速擴(kuò)展和升級(jí)CRT 指征的謹(jǐn)慎形成鮮明對(duì)比,顯然新植入CRT 擁有足夠數(shù)量的臨床研究,而升級(jí)CRT 首先面臨二次手術(shù)的不利條件,影響了開展研究的信心。2018年,Kosztin等[9]用一龐大樣本的meta分析希望打消人們的顧慮。共489 568例CRT 患者,新植入的468 205例,升級(jí)患者21 363例。兩組全因死亡及心衰事件風(fēng)險(xiǎn)無差異,證明升級(jí)CRT 和新植入CRT 的手術(shù)操作的安全性相當(dāng)。同時(shí)兩組患者在NYHA 分級(jí)、QRS波時(shí)限、LVEF 和左室舒張末容積的改善上亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,證明手術(shù)的獲益和療效相同。該研究對(duì)2021ESC關(guān)于CRT升級(jí)指征從Ⅱb類升到Ⅱa類推薦具有重要的決定意義。

但不可否認(rèn),至今仍缺乏器械植入后心衰患者升級(jí)或不升級(jí)CRT 治療兩組間最直接的比較研究。一項(xiàng)來自歐洲真正前瞻性的多中心隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中,BUDAPESTCRT 研究[10]計(jì)劃入選來自30個(gè)中心的360例患者。入選標(biāo)準(zhǔn)包括:LVEF＜0.35,癥狀性心衰且NYHAⅡ～Ⅲ級(jí),植入單腔、雙腔起搏器或埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)＞6個(gè)月,右室起搏比例＞20%,起搏QRS波時(shí)限＞150 ms。排除自身左束支阻滯患者?；€評(píng)估后隨機(jī)分為CRTD 或ICD組,具體操作根據(jù)患者之前植入器械選擇。術(shù)后1、6 及12個(gè)月各隨訪一次,主要終點(diǎn)為兩組的全因死亡和心衰風(fēng)險(xiǎn),并比較兩組LVEF、左室舒張未期容積/左室收縮未期容積、NYHA 分級(jí)和6 min步行距離的變化。目前該研究仍在進(jìn)行中,相信這首個(gè)多中心前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究將給CRT升級(jí)帶來全新的理念和突破。

縱觀上述研究和指南,癥狀性心衰和LVEF＜0.35是共同的基本條件,即目前僅建議植入器械后發(fā)展惡化為癥狀性心衰且LVEF＜0.35,同時(shí)存在右室高比例起搏的患者可接受CRT 升級(jí)治療。但臨床上慢性心衰呈漸進(jìn)性的發(fā)展過程,在不同的時(shí)期,可以表現(xiàn)為無癥狀心功能不全、射血分?jǐn)?shù)保留/輕度下降/下降型心衰、惡化失代償急性心衰、終末期心衰等。充分的藥物及其他有效的干預(yù)措施可預(yù)防心衰的進(jìn)展和惡化,反之持續(xù)的不良誘因則加劇心衰惡化的病程。因此,簡單的癥狀定義和絕對(duì)的射血分?jǐn)?shù)值的限定,難以覆蓋臨床情況持續(xù)變化的患者。

2 傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏的優(yōu)勢

即使是目前指南推薦CRT 治療的患者中,也存在CRT反應(yīng)不佳甚至是無反應(yīng)的患者。作為生理性起搏的新標(biāo)準(zhǔn),傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏為這些患者提供了新的治療方案[11]。隨著生理性傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏的開展和發(fā)展,包括最早的希浦系統(tǒng)起搏,和更普遍開展的左束支或左束支區(qū)域起搏,其臨床應(yīng)用日益增多[12－13]。除了CRT 植入失敗或植入后無反應(yīng)患者的挽救性治療[14],也可以在首次手術(shù)時(shí)直接替代傳統(tǒng)CRT[15－16]。因此,對(duì)于起搏介導(dǎo)的心肌病或心衰惡化的患者,傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏同樣可作為升級(jí)CRT 治療的一種手段。

病例1:男性83歲,8年前因房室傳導(dǎo)阻滯植入雙腔起搏器,1年前因電池接近耗竭行起搏器更換,保留原房室電極?；颊咧踩肫鸩髦疗鸩鞲鼡Q前,一般狀況好,活動(dòng)正常。更換后半年,患者開始出現(xiàn)活動(dòng)時(shí)氣喘、夜間陣發(fā)性呼吸困難,漸加重伴夜間喘憋無法平臥。檢查發(fā)現(xiàn)腦鈉肽的氮未端-前體2 664 pg/ml,明顯升高,超聲心動(dòng)圖:左室擴(kuò)大[左室舒張未期直徑(LVEDD)59 mm],LVEF 0.32。冠狀動(dòng)脈CTA 未見明顯狹窄病變?；仡櫥颊呤状沃踩?、1年前更換、更換后1年的超聲心動(dòng)圖結(jié)果(表1),診斷為起搏誘導(dǎo)心肌病及心衰?；颊吒啐g、半年來心衰持續(xù)惡化,一般情況極差呈惡液質(zhì)狀態(tài),起搏器更換后僅1年,故選擇操作相對(duì)簡便的左束支起搏替代傳統(tǒng)的CRT 升級(jí)(圖1,2)。術(shù)后LVEDD 縮 小 至51 mm,LVEF 迅 速 回 升 至0.48,患 者 癥 狀顯著改善。

表1 病例1患者植入起搏器前后臨床心功能及超聲心動(dòng)圖變化

圖1 患者升級(jí)器械前后的影像

病例2:男性38歲,因房室傳導(dǎo)阻滯植入雙腔起搏器8年,一般情況好,活動(dòng)量大。程控提示電池更換指示,遂入院擬行起搏器更換。術(shù)前超聲心動(dòng)圖:左室明顯擴(kuò)大(LVEDD 67 mm)、LVEF 0.30?；颊吲R床心功能1級(jí),且因經(jīng)濟(jì)原因無法接受CRT 器械,故將原右室電極曠置,新植入電極行左束支區(qū)域起搏。半年后,患者左室內(nèi)徑縮小至60 mm,LVEF升至0.51。

上述兩例患者均為起搏依賴,在持續(xù)右室起搏后,逐漸出現(xiàn)左室擴(kuò)大和LVEF 下降,伴或不伴臨床心衰表現(xiàn)。尤其是第一例患者,在常規(guī)起搏器更換時(shí),已有明顯的左室重構(gòu)和射血分?jǐn)?shù)減低,由于無臨床癥狀而被忽視,隨后心功能失代償,造成短時(shí)間內(nèi)再次手術(shù)。但重新評(píng)估更換策略,該患者無臨床心衰癥狀,LVEF仍保留0.50以上,完全不符合升級(jí)CRT 的指征條件。即使是第二例患者,LVEF 已降低至0.35以下,患者并未出現(xiàn)心衰惡化的臨床表現(xiàn),如果嚴(yán)格參照指南推薦仍不具備升級(jí)CRT 的基本條件。但縱向比較患者植入起搏器前后的變化,排除了其他可能導(dǎo)致心肌病變的原因,可明確診斷為起搏誘導(dǎo)心肌病,如果繼續(xù)保持右室起搏將導(dǎo)致心功能進(jìn)一步的惡化,最終表現(xiàn)出臨床失代償心衰。兩例患者在更換成左束支/左束支區(qū)域起搏后,接近正常傳導(dǎo)的生理性起搏逐漸實(shí)現(xiàn)了心臟逆重構(gòu),糾正了起搏誘導(dǎo)心肌病的進(jìn)展。

圖2 患者器械升級(jí)前后的起搏心電圖

綜上所述,慢性心衰的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)漸進(jìn)性過程,高比例的右室起搏可能導(dǎo)致不同程度的心室重構(gòu)和心功能下降,并隨時(shí)間延長進(jìn)行性加重,直至出現(xiàn)嚴(yán)重的失代償心衰表現(xiàn)。在此過程中,左室內(nèi)徑逐漸擴(kuò)大和LVEF 逐漸下降的變化趨勢往往早于臨床心衰的表現(xiàn),較臨床心功能惡化和LVEF＜0.35的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)更敏感?；谀壳吧?jí)CRT 指征的條件限制,生理性傳導(dǎo)系統(tǒng)起搏為此類患者提供了可行的個(gè)體化方案。