AI輔助藥物創(chuàng)新，浪潮正涌

知平

1950年，人工智能之父，英國計(jì)算機(jī)科學(xué)家阿蘭·圖靈，發(fā)表了一篇里程碑式的論文《機(jī)器能思考嗎》，為人類帶來了一個新學(xué)科：人工智能（AI）；1956年，“人工智能”首次在達(dá)特茅斯會議中被提出，緊接著人工智能開始醞釀其第一次浪潮，人工智能實(shí)驗(yàn)室在全球各地扎根。

到了上世紀(jì)90年代后期，由于計(jì)算機(jī)計(jì)算能力的不斷提高，人工智能再次成為熱潮。以數(shù)據(jù)挖掘和商業(yè)診斷為主要代表的應(yīng)用非常成功，使人工智能重回人們的視野。隨后，人們意識到，限制人工智能發(fā)展的不僅僅是硬件問題，而是軟件以及算法層面的挑戰(zhàn)沒有形成突破。

于是，2006年，以杰佛瑞·辛頓為代表的研究人員發(fā)現(xiàn)了訓(xùn)練高層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的有效算法?；ヂ?lián)網(wǎng)的興起，為計(jì)算機(jī)訓(xùn)練提供了更多的場景和海量的數(shù)據(jù)，從而讓計(jì)算機(jī)視覺訓(xùn)練更加全面，準(zhǔn)確率也更高。

人工智能與藥物研發(fā)，至此也有了新的故事可講。

早在上世紀(jì)60至70年代，國外AI在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究就開始了：1968年，美國斯坦福大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)家愛德華·費(fèi)根鮑姆研制了世界上第一個用于推斷化學(xué)分子結(jié)構(gòu)的AI系統(tǒng)DENDRAL；20世紀(jì)70年代，斯坦福大學(xué)的愛德華·索爾特夫等人開發(fā)了第一個用于血液感染病的診斷、治療和咨詢服務(wù)的AI醫(yī)療系統(tǒng)MYCIN。

一款藥物從研發(fā)到批準(zhǔn)生產(chǎn)，并投入臨床使用，一般要花費(fèi)10年或者更長的時間，研發(fā)金額也高達(dá)十億美元及其以上。但投入時間、精力、資本，未必就一定能走向成功。新藥研發(fā)失敗率很高，美國密歇根大學(xué)一位學(xué)者曾指出，90%的研制藥物都在臨床試驗(yàn)階段遭遇失敗。

這些因素致使一些正版藥物在專利期售出“天價”，加之一部分藥物尚未被納入醫(yī)保范疇，很多患者會面臨“救命藥吃不起”的窘境。因此，新藥研發(fā)亟須一場變革。

2007年6月12日，一個名叫Adam的機(jī)器人，發(fā)現(xiàn)了一種酵母基因的功能。通過搜索公共數(shù)據(jù)庫，Adam提出了一個假設(shè)，認(rèn)為存在某些基因編碼的釀酒酵母反應(yīng)催化酶。在實(shí)驗(yàn)室中，這個假設(shè)得到了機(jī)械技術(shù)的驗(yàn)證—英國亞伯大學(xué)和劍橋大學(xué)的研究人員各自檢驗(yàn)了Adam關(guān)于19種基因有何功能的假設(shè)，其中9個假設(shè)是新的和正確的，只有1個假設(shè)是錯誤的。

這是AI干涉人類科學(xué)發(fā)現(xiàn)的歷史性一步，更讓人們意識到，AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域的優(yōu)勢。AI制藥技術(shù)不是替代傳統(tǒng)藥物研發(fā)，是把人類的生產(chǎn)力從傳統(tǒng)的、低效的工作中解脫出來，讓人類去做需要更多智慧和創(chuàng)造力的事情，為人類創(chuàng)造更多的、新的生命科學(xué)研究方法。

在藥物研發(fā)路線設(shè)計(jì)速度方面，AI算法比化學(xué)家快10倍。

利用AI技術(shù)，人類可以快速、精確地鎖定各方面條件理想的候選化合物，然后高效合成目標(biāo)分子，提升整體的研發(fā)速度、降低藥物研發(fā)成本。

根據(jù)設(shè)計(jì)藥物研發(fā)合成路線的速度來評定結(jié)果數(shù)據(jù)，人類化學(xué)家平均所花時間為1.5小時左右；而AI計(jì)算平均時長為8.7分鐘，找到第一條路所需的時間平均為2分鐘。

AI還會給出多條路線，并能夠按照合成路線難易和總步數(shù)排序。在藥物研發(fā)路線設(shè)計(jì)速度方面，AI算法比化學(xué)家快10倍。

在進(jìn)行化合物篩選時，AI也可以更快地發(fā)現(xiàn)新的分子化合物或者有潛力的新靶點(diǎn)，從而加快藥物研發(fā)過程。它們還能更加準(zhǔn)確地預(yù)測新藥后續(xù)的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，從而盡可能提高藥物開發(fā)過程中，每個環(huán)節(jié)的成功率。

一般來說，制藥分為3個階段，第一階段是“靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)”。因?yàn)槿梭w實(shí)在是太復(fù)雜了，某一個疾病，可能是由一堆蛋白質(zhì)的變化引起的。那么，選擇具體的蛋白質(zhì)作為靶點(diǎn)，就是一個非常重要的問題—而大部分AI制藥公司都不會投入過多：原因比較簡單，因?yàn)檫@個領(lǐng)域研究周期特別長（十年甚至更長），而且很難受到有效的商業(yè)化保護(hù)。

第二個階段是“藥物發(fā)現(xiàn)”（Drug Discovery），大部分AI制藥公司的重心集中在這里。在該階段，核心有3步：找hit（苗頭化合物）；優(yōu)化hit從而找到lead（先導(dǎo)化合物）；繼續(xù)優(yōu)化，直到從lead優(yōu)化到pcc（臨床前候選化合物）。

這基本上就是一個“先生成，再篩選”的過程。簡單而言，即為通過各種生成算法生成一些分子，然后通過各種篩選方式找到合適的。

第三個階段是臨床試驗(yàn)。當(dāng)有了pcc之后，可以考慮放在市場上去賣，也可以考慮推動臨床試驗(yàn)。這一階段的工作就變成了招募患者、給藥、收集數(shù)據(jù)等。目前基本上，AI制藥也不會涉足這個階段，主要是因?yàn)檫@個階段太花錢，而且在實(shí)踐中，尚未進(jìn)展到這個階段。

是故，關(guān)于AI在新藥研發(fā)領(lǐng)域的主要應(yīng)用，集中在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物合成、化合物篩選、晶型預(yù)測、患者招募、優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和藥物重定向等7大場景。

具體來看，AI可以幫助尋找、確定和制備藥物靶點(diǎn)。對于大型企業(yè)的AI系統(tǒng)，完成新藥候選的時間和資金成本，只需傳統(tǒng)方法的四分之一。

同時，AI還可以利用大量的化合物和分子數(shù)據(jù)，來預(yù)測新藥的療效和副作用，幫助科學(xué)家快速發(fā)現(xiàn)新藥，預(yù)測藥物的副作用，進(jìn)而在藥物研發(fā)過程中提前識別和解決問題。

如英國公司Benevolent Bio，就利用技術(shù)平臺JACS，從100個可用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）的潛在化合物中，篩選出5個化合物；再經(jīng)過試驗(yàn)，證實(shí)4個化合物在治愈運(yùn)動神經(jīng)衰退方面確有療效。

并且，AI可以幫助優(yōu)化臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，從而減少成本和時間。

從2020年至今，行業(yè)進(jìn)入高速發(fā)展期，伴隨著技術(shù)的不斷成熟，AI新藥企業(yè)與藥企的合作頻次、合作范圍、合作深度不斷拓寬拓深。另外，包括谷歌等在內(nèi)的多家科技互聯(lián)網(wǎng)巨頭，亦相繼進(jìn)場AI制藥：谷歌旗下Deepmind團(tuán)隊(duì)開發(fā)的兩代AlphaFold算法，解決了生物學(xué)界長達(dá)50年的蛋白質(zhì)空間結(jié)構(gòu)預(yù)測難題—這在為AI新藥領(lǐng)域吸引更多目光的同時，也為該領(lǐng)域帶來更多資源和人才。

可以說，AI在輔助藥物研發(fā)上，目前正推動著新一波創(chuàng)新潮的到來。但與此同時，AI制藥現(xiàn)階段在實(shí)際應(yīng)用中還有不少阻礙。就AI醫(yī)療賽道而言，現(xiàn)在最大的瓶頸不完全在于算法和模型，而在于數(shù)據(jù)的積累及標(biāo)注、對醫(yī)療場景的理解（醫(yī)生或者生物醫(yī)藥出身）、大量的資金以及三類醫(yī)療器械審批證書。

換句話說，計(jì)算機(jī)模擬得再好，沒有實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支撐，相關(guān)機(jī)構(gòu)也不會讓其上臨床。獨(dú)立的AI制藥公司可以幫助大藥企做輔助設(shè)計(jì)，提高篩選效率，但是藥企并不一定愿意把自家積累的核心數(shù)據(jù)交出來。

數(shù)據(jù)問題之外，老一代的合成生物學(xué)專家的接受度也是阻礙之一，要知道，他們很多時候是有一票否決權(quán)的。并且，醫(yī)藥行業(yè)的容錯率比互聯(lián)網(wǎng)行業(yè)低得多，對算法和數(shù)據(jù)的要求高好幾個檔次。所以，現(xiàn)在很多AI制藥公司都開始自己建實(shí)驗(yàn)室，自己做藥了。

所以，如果AI制藥想要真正大規(guī)模發(fā)展開來，我們還是要等算法再成熟一點(diǎn)，數(shù)據(jù)積累得再多一點(diǎn)，醫(yī)藥圈的接受程度再高一點(diǎn)，監(jiān)管再與時俱進(jìn)點(diǎn)。新老交替快完成的時候，就是AI在藥物研發(fā)中的騰飛之時。

責(zé)任編輯吳陽煜 wyy@nfcmag.com