36%春雷霉素·喹啉銅懸浮劑的配方研制

余建波，彭成洲,2，周學(xué)強(qiáng)，甄長征，戴 強(qiáng)，李文榮，張秋萍，戴 權(quán),2

(1.江西紅土地化工有限公司，江西 九江330300，2.毅植農(nóng)業(yè)科技有限公司，江西 吉安 343700)

近年來，隨著人們安全和環(huán)保意識(shí)的提高，水基化農(nóng)藥制劑受到高度關(guān)注，其研制技術(shù)也成為當(dāng)前熱點(diǎn)。農(nóng)藥懸浮劑是指以水為分散介質(zhì)，將不溶或難溶于水的原藥在助劑(潤濕分散劑、防凍劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和消泡劑等)作用下，經(jīng)濕法超微粉碎制得的農(nóng)藥劑型。其優(yōu)點(diǎn)是可與水以任意比例均勻混合分散，受水質(zhì)、水溫的影響小，使用方便，不易污染環(huán)境，可直接或稀釋后噴霧使用[1]。

春雷霉素具有保護(hù)、治療及較強(qiáng)的內(nèi)吸活性，其治療效果更為顯著，是防治蔬菜、瓜果和水稻等多種作物細(xì)菌和真菌性病害的理想藥劑。該藥劑滲透性強(qiáng)并能在植物體內(nèi)移動(dòng)，噴藥后見效快，耐雨水沖刷，持效期長[2]。喹啉銅為鉗合態(tài)有機(jī)銅殺菌劑，為非內(nèi)吸性葉面殺菌劑，其在病害預(yù)防上效果顯著，可用于葡萄霜霉病，柑橘潰瘍病，瓜類細(xì)菌性角斑病，蘋果輪紋病，番茄晚疫病，辣椒疫病，蔬菜軟腐病、青枯病和潰瘍病等[3-4]。春雷霉素與喹啉銅的合理復(fù)配可擴(kuò)大防治譜，延緩抗藥性，持效期長且安全性高。市售春雷霉素原藥一般為其鹽酸鹽，與喹啉銅復(fù)配制備懸浮劑易出現(xiàn)析水、熱儲(chǔ)膏化結(jié)底及春雷霉素分解等問題。本文通過大量實(shí)驗(yàn)和摸索成功研制了36%春雷霉素·喹啉銅懸浮劑。

1 材料與方法

1.1 試驗(yàn)材料

原藥：春雷霉素原藥(含量為85.0%，陜西麥可羅生物科技有限公司)，春雷霉素原藥(含量為82.6%，山西新源華康化工股份有限公司)，喹啉銅原藥(含量為81.6%、83.5%，陜西美邦藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)，喹啉銅原藥(含量為79.58%、80.4%，江蘇艾銳生物科技有限公司)；潤濕分散劑：YUS-FS3000、YUS-FS1(杰世化工)，SP-SC3275、SP-27001(擎宇化工)，SG-9009(蘇格斯特)，4090SD、D-251(東莞長洲化工)，Emulson AG TRN 14105(寧柏迪)，潤濕分散劑A(三苯乙基苯酚聚氧乙烯醚三乙醇胺鹽，市售)，潤濕分散劑B(EO/PO 嵌段共聚物，市售)；增稠劑：硅酸鎂鋁SF-04(國建慧投)、黃原膠(中軒生化)；pH 調(diào)節(jié)劑：一水檸檬酸(蘇州昶聚化工)；防凍劑：乙二醇(上海潤杰)；防腐劑：防腐劑S30(方中化工)；消泡劑：SAG 1522(南京捷潤)；載體：去離子水(本公司自制)。

1.2 儀器設(shè)備

電子天平(YP1002，上海津平科學(xué)儀器有限公司)、實(shí)驗(yàn)室分散砂磨機(jī)[ZMD-550，眾時(shí)(上海)機(jī)械有限公司]、高效液相色譜儀[U3000，賽默飛世爾科技(中國)有限公司]、pH 計(jì)(PHS-3C，上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司)、電熱鼓風(fēng)干燥箱[DHG-914OA，沙鷹科學(xué)儀器(上海)有限公司]、RONSHEN 冰箱(BCD-221WKDINE，海信科龍電器股份有限公司)、玻璃恒溫水浴鍋(76-1A，蘇州市國飛實(shí)驗(yàn)室儀器有限公司)、激光粒度分布儀(LS-POP，歐美克儀器有限公司)等。

1.3 制備方法

按照配方組成，先加入水、pH 調(diào)節(jié)劑、防凍劑、潤濕分散劑和部分消泡劑，使用ZMD-550 實(shí)驗(yàn)室分散砂磨機(jī)剪切3～5 min 后，再加入增稠劑(硅酸鎂鋁)、防腐劑、春雷霉素和喹啉銅原藥，繼續(xù)剪切5～10 min 后，轉(zhuǎn)入實(shí)驗(yàn)室分散砂磨機(jī)進(jìn)行砂磨(物料量∶鋯珠量=1∶1.2)，砂磨時(shí)間1.0～1.5 h，粒徑控制D90≤5 μm，砂磨結(jié)束后過濾鋯珠，再加入增稠劑(黃原膠，預(yù)先配制成2%水溶液)和剩余消泡劑，剪切均勻，進(jìn)行各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)的檢測(cè)分析。

1.4 檢測(cè)方法

⑴有效成分含量：按HPLC 法測(cè)定；⑵懸浮率：按GB/T14825—2006 進(jìn)行；⑶pH：按GB/T1601—1993 進(jìn)行；⑷濕篩試驗(yàn)：按GB/T16150—1995 進(jìn)行；⑸傾倒性：按GB/T31737—2015 進(jìn)行；⑹持久起泡性：按GB/T28137—2011 進(jìn)行；⑺熱儲(chǔ)穩(wěn)定性：按GB/T19136—2021 進(jìn)行；⑻低溫穩(wěn)定性：按GB/T19137—2003 進(jìn)行。

2 結(jié)果與討論

2.1 配方篩選

2.1.1 潤濕分散劑的選擇

懸浮劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定性體系，儲(chǔ)存過程中易發(fā)生分層、沉淀，難從包裝物中倒出影響使用等。如何將有效成分穩(wěn)定地懸浮于分散介質(zhì)中是解決產(chǎn)品物理穩(wěn)定性的關(guān)鍵。而潤濕分散劑的加入是提高懸浮劑抗聚結(jié)穩(wěn)定性的重要手段，其作用機(jī)理主要包括吸附效應(yīng)、靜電排斥效應(yīng)和空間位阻效應(yīng)等[5]。喹啉銅原藥里含少許游離銅離子，含喹啉銅及春雷霉素鹽酸鹽懸浮劑相當(dāng)于含鹽體系，且試驗(yàn)表明春雷霉素在酸性條件下相對(duì)穩(wěn)定，因此要求該體系下的潤濕分散劑具有較好的耐鹽和耐酸性能。此外，市售春雷霉素原藥和喹啉銅原藥含量一般均在80%左右，含量相對(duì)較低、波動(dòng)較大，且不同生產(chǎn)廠家的原藥質(zhì)量差異較大，因此也要求該體系下的潤濕分散劑具有較好的原藥適應(yīng)性。本試驗(yàn)選擇不同的潤濕分散劑進(jìn)行了組合篩選。部分篩選試驗(yàn)方案和結(jié)果分別見表1 和表2。

表1 36%春雷霉素·喹啉銅SC 潤濕分散劑篩選方案

表2 36%春雷霉素·喹啉銅SC 潤濕分散劑篩選結(jié)果

由表2 可知：樣品熱儲(chǔ)后物理狀態(tài)相對(duì)最好的為試驗(yàn)方案6 和方案7，其余方案樣品熱儲(chǔ)試驗(yàn)結(jié)束后轉(zhuǎn)室溫下均出現(xiàn)不同程度的質(zhì)量問題，比如析水率高、膏化結(jié)底甚至無流動(dòng)性等。由于試驗(yàn)方案6 樣品熱儲(chǔ)試驗(yàn)結(jié)束轉(zhuǎn)室溫下黏度有變大，流動(dòng)性稍變差，而方案7 樣品流動(dòng)性仍良好，因此綜合考慮選定試驗(yàn)方案7 為本試驗(yàn)的潤濕分散劑體系。由于春雷霉素和喹啉銅原藥含量較低，質(zhì)量波動(dòng)較大，就試驗(yàn)方案7 對(duì)原藥的適應(yīng)性，進(jìn)行了驗(yàn)證試驗(yàn)。

表3 36%春雷霉素·喹啉銅SC 潤濕分散劑對(duì)原藥適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)方案

由表4 和表5 可知：試驗(yàn)方案7 潤濕分散劑體系對(duì)不同廠家、不同含量的春雷霉素和喹啉銅原藥具有較好的適應(yīng)性，配制的樣品均物理狀態(tài)良好，懸浮率高，粒徑長大不明顯。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用常規(guī)的陰離子羧酸鹽為主的潤濕分散劑體系配制的樣品熱儲(chǔ)易出現(xiàn)析水的問題，而以SP-SC3275 為主搭配其他助劑熱儲(chǔ)析水問題更易解決，可能得益于SP-SC3275 為弱陽離子特性聚羧酸鹽，在該含鹽酸性懸浮劑體系中，其具有傳統(tǒng)高分子聚羧酸鹽高效分散穩(wěn)定性外，弱陽離子與原藥包合更緊密，更有利于提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。而懸浮劑潤濕分散劑大多為陰離子表面活性劑，與弱陽離子特性聚羧酸鹽SP-SC3275 易出現(xiàn)不兼容的問題，通過篩選試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)潤濕分散劑A 和潤濕分散劑B 與SP-SC3275 兼容性較好，其組合在控制產(chǎn)品析水、保證產(chǎn)品物理穩(wěn)定性方面具有很好地穩(wěn)定作用。因此，試驗(yàn)選擇的潤濕分散劑組合為4.0%SP-SC3275+3.0%潤濕分散劑A+1.5%潤濕分散劑B。

表4 36%春雷霉素·喹啉銅SC 潤濕分散劑對(duì)原藥適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果(一)

表5 36%春雷霉素·喹啉銅SC 潤濕分散劑對(duì)原藥適應(yīng)性驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果(二)

2.1.2 增稠劑的選擇

根據(jù)Stockes 定律，懸浮劑中分散相粒子的沉降速率與介質(zhì)的黏度有關(guān)，增加介質(zhì)黏度有利于減緩粒子沉降速率，從而提高懸浮劑的懸浮穩(wěn)定性。但介質(zhì)黏度也不能太大，否則不易流動(dòng)，給加工和使用帶來困難。因此需選擇合適的增稠劑種類和用量。在試驗(yàn)方案7 的基礎(chǔ)上，試驗(yàn)采用硅酸鎂鋁和黃原膠的增稠劑組合，并對(duì)其用量進(jìn)行了篩選試驗(yàn)。其篩選結(jié)果見表6。

表6 36%春雷霉素·喹啉銅SC 增稠劑篩選試驗(yàn)結(jié)果

由表6 可知：試驗(yàn)方案3 和方案4 制備的樣品熱儲(chǔ)基本不析水，傾倒性指標(biāo)均合格。因此試驗(yàn)選擇使用0.5%硅酸鎂鋁+0.15%黃原膠增稠劑組合。由于原藥含量波動(dòng)較大，固定選定的增稠劑組合用量，產(chǎn)品的黏度也可能出現(xiàn)波動(dòng)。為了更好地控制產(chǎn)品的析水，試驗(yàn)確定產(chǎn)品的黏度控制范圍為550～750 mPa·s(20℃)。此外，為了更好地發(fā)揮增稠劑黃原膠的增稠效果，保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性，增稠劑黃原膠不參與砂磨，所有黃原膠預(yù)先配制成2%水溶液，在產(chǎn)品砂磨結(jié)束后加入剪切均勻即可。

2.1.3 pH 調(diào)節(jié)劑的選擇

喹啉銅原藥相對(duì)穩(wěn)定，而春雷霉素化學(xué)穩(wěn)定性相對(duì)較差，易降解。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，春雷霉素在pH 3.5～4.5的條件下相對(duì)穩(wěn)定。且不同有機(jī)酸調(diào)節(jié)pH，產(chǎn)品的穩(wěn)定性也存在差異。

由表7 可知：不同種類的有機(jī)酸對(duì)產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性影響存在較大差異。在該體系下，使用冰醋酸調(diào)節(jié)pH，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品完全膏化，無流動(dòng)性。因此，試驗(yàn)選擇一水檸檬酸作為pH 調(diào)節(jié)劑，用量為1.4%。

表7 不同有機(jī)酸對(duì)36%春雷霉素·喹啉銅SC 產(chǎn)品穩(wěn)定性影響試驗(yàn)結(jié)果

2.1.4 防凍劑的選擇

為了防止產(chǎn)品在儲(chǔ)存、運(yùn)輸過程中出現(xiàn)結(jié)凍、析晶現(xiàn)象，影響使用效果，試驗(yàn)選擇乙二醇作為防凍劑，用量為5.0%。

2.2 優(yōu)選配方

綜合上述各項(xiàng)篩選試驗(yàn)結(jié)果，確定了36%春雷霉素·喹啉銅SC 的較佳配方，詳見表8。

表8 36%春雷霉素·喹啉銅SC 較佳配方

續(xù)表8

2.3 系統(tǒng)重復(fù)性試驗(yàn)

36%春雷霉素·喹啉銅SC 系統(tǒng)重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果見表9。

表9 36%春雷霉素·喹啉銅SC 系統(tǒng)重復(fù)性試驗(yàn)結(jié)果

續(xù)表9

由表9 可知：36%春雷霉素·喹啉銅SC 產(chǎn)品配方重復(fù)性好，質(zhì)量穩(wěn)定。

2.4 質(zhì)量控制指標(biāo)

36%春雷霉素·喹啉銅SC 產(chǎn)品質(zhì)量控制指標(biāo)見表10。

表10 36%春雷霉素·喹啉銅SC 質(zhì)量控制指標(biāo)

3 藥效試驗(yàn)

按照篩選的配方配制樣品用于防治黃瓜細(xì)菌性角斑病，試驗(yàn)地位于江西省九江市永修縣馬口鎮(zhèn)。試驗(yàn)共設(shè)36%春雷霉素·喹啉銅靈懸浮劑150、200、250 g a.i./hm23 個(gè)處理，以2%春雷霉素水劑45 g a.i./hm2、33.5%喹啉銅懸浮劑300 g a.i./hm2為對(duì)照處理，以清水處理為空白對(duì)照。在病害發(fā)生初期分小區(qū)均勻噴霧，兌水750 L/hm2。施藥間隔期3 d，連續(xù)用藥2 次。藥前和第1 次施藥后3 d(2022 年9 月18 日)、第2 次施藥后10 d(2022 年9 月28 日)分別進(jìn)行病情調(diào)查，計(jì)算病情指數(shù)和防效。

由表11 可知：36%春雷霉素·喹啉銅SC 對(duì)黃瓜細(xì)菌性角斑病有較明顯的控制作用。當(dāng)用量為200、250 g a.i./hm2時(shí)，防效良好；用量為150 g a.i./hm2時(shí)防效與2 個(gè)對(duì)照藥劑相當(dāng)，但整體之間差異不顯著；整個(gè)試驗(yàn)過程中對(duì)供試黃瓜安全。實(shí)際應(yīng)用上建議制劑使用劑量為200～250ga.i./hm2。

表11 36%春雷霉素·喹啉銅SC 防治黃瓜細(xì)菌性角斑病田間試驗(yàn)結(jié)果

4 結(jié)論

試驗(yàn)中，36%春雷霉素·喹啉銅懸浮劑產(chǎn)品的開發(fā)難點(diǎn)在于熱儲(chǔ)易析水、易膏化和結(jié)底，春雷霉素易分解，要求配方對(duì)原藥適應(yīng)性強(qiáng)。通過各種助劑的篩選試驗(yàn)，獲得了36%春雷霉素·喹啉銅SC的較佳配方。按照該配方制備的樣品各項(xiàng)指標(biāo)均合格，質(zhì)量穩(wěn)定，田間使用效果良好，且其原料易得，制備工藝簡單，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。且以水為分散介質(zhì)，對(duì)環(huán)境污染小，對(duì)使用者安全，適應(yīng)現(xiàn)代化植保要求。通過本試驗(yàn)研究，為春雷霉素與喹啉銅復(fù)配產(chǎn)品的開發(fā)提供了一定的實(shí)踐基礎(chǔ)。