疑似奧沙利鉑致免疫性血小板減少癥的藥學(xué)實踐與分析

王慧芳,顧海娟,梅 丹,董馨蔚,宋志穎,倪美鑫*

0 引言

奧沙利鉑是在胃腸道腫瘤中使用率較高的化療藥之一。研究表明,當(dāng)聯(lián)用奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶類藥物時,患者血小板降低的發(fā)生率遠高于單獨使用5-氟尿嘧啶類藥物者[1-2]。雖然奧沙利鉑引起血小板減少的幾率較高,但臨床僅3%～4%的患者存在3～4級血小板減少并危及生命的可能[3]。與化療藥引發(fā)的骨髓抑制不同,奧沙利鉑通過多種不同的機制誘導(dǎo)血小板降,誤診會增加血小板持續(xù)下降的可能性,延長治療時間,甚至對患者的健康狀況造成不可逆的傷害。臨床藥師需協(xié)助醫(yī)師盡早辨識奧沙利鉑致血小板降低的不同機制,以做出正確的診斷與干預(yù)。本研究通過對使用奧沙利鉑甘露醇注射液(以下簡稱“奧沙利鉑”)后出現(xiàn)持續(xù)性血小板減少癥經(jīng)治療好轉(zhuǎn)的患者開展藥學(xué)監(jiān)護,探討不同機制下奧沙利鉑致血小板減少癥的臨床特征以及抗腫瘤藥師參與臨床實踐的模式,為奧沙利鉑相關(guān)血小板降低的預(yù)防和治療提供借鑒。

1 病例資料

患者,女,43歲,身高165 cm,體重45 kg,體表面積約為1.49 m2。2021年11月11日于外院診斷為胃腺癌pT3N3aM0,IIIa期,行“胃癌根治術(shù)(全胃切除術(shù))”。既往病史無特殊,無食物、藥物過敏史。2021年12月10日至2022年4月20日于我院行SOX方案輔助化療6個周期,方案：奧沙利鉑200 mg ivgtt d1+替吉奧 60 mg po bid d1-14。因患者不能耐受替吉奧消化道反應(yīng),2022年5月11日、5月29日換用mFOLFOX6方案(奧沙利鉑 125 mg ivgtt d1+左旋亞葉酸鈉 200 mg CIV 46 h+氟尿嘧啶 3.5 g CIV 46 h+氟尿嘧啶 0.5 g iv)行第7、第8周期化療。

2022年5月26日,血細胞分析示 WBC 9.6×109/L,RBC 3.54×1012/L,PLT 73×109/L,予以聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液 (6 mg ih st) 預(yù)防性升白細胞、重組人血小板生成素 (20 000 U ih st) 升血小板治療。

2022年6月23日,患者再次入院,入院血常規(guī)示 WBC 5×109/L,RBC 3.28×1012/L,PLT 60×109/L。查體見雙腿散在紅點及瘀斑,出現(xiàn)牙齦出血和非月經(jīng)期的陰道出血,患者自訴乏力,腹部疼痛。予重組人血小板生成素 (15 000 U ih qd)。6月27日,骨髓穿刺術(shù)示巨核系增生明顯活躍,伴成熟障礙,血小板小簇少見。予甲潑尼龍琥珀酸鈉 (40 mg ivgtt qd)、維血寧顆粒 (8 g po tid)、靜注人免疫球蛋白 (5 g ivgtt qd)、醋酸潑尼松片 (50 mg po qd) 對癥治療。

2022年7月19日,該患者血小板達最低值21×109/L,予以馬來酸阿伐曲泊帕片(40 mg po qd)。8月16日,血細胞分析示 WBC 4.2×109/L,RBC 4.02×1012/L,PLT 174×109/L。

患者經(jīng)對因治療后皮下出血點消失,生命體征平穩(wěn),一般情況良好。臨床藥師于患者出院1個月內(nèi)對其進行每周1次的語音隨訪,囑其定期復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能,結(jié)果無特殊?；颊咭淹瓿?周期輔助化療,囑其繼續(xù)口服替吉奧維持治療,并定期監(jiān)測血常規(guī)變化。

針對該患者血小板降低的治療用藥情況見表1,血小板治療期間血常規(guī)監(jiān)測結(jié)果見圖1～3。

表1 針對該患者血小板降低的治療用藥

圖1 患者白細胞變化趨勢圖[標準值：(4～10)×109/L]

圖2 患者紅細胞變化趨勢圖[標準值：(3.68～5.13)×1012/L]

2 討論

2.1 患者血小板減少的病因分析 該患者屬于胃腺癌術(shù)后輔助化療,引起血小板減少的主要原因考慮骨髓腫瘤侵犯或藥物所致。臨床藥師對患者及其家屬進行詳細詢問后,確認患者既往無血小板相關(guān)的特殊疾病史,結(jié)合其實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查報告及臨床癥狀,可以初步排除疾病因素的可能性?；颊哐“褰档偷陌l(fā)生與化療有緊密的時間相關(guān)性,并且符合所用化療藥物的已知不良反應(yīng)類型之一,考慮為藥物因素導(dǎo)致的血小板降低。根據(jù) Naranjo 不良反應(yīng)評分表[4],臨床藥師評定奧沙利鉑和氟尿嘧啶均為5分。然而,在mFOLFOX化療方案中,奧沙利鉑致血小板下降的發(fā)生率遠高于氟尿嘧啶[1-2],判斷該患者血小板降低很可能與奧沙利鉑相關(guān)。

圖3 本例患者血小板變化趨勢圖[標準值：(100～300)×109/L]

奧沙利鉑主要從4個方面引起血小板下降。①骨髓抑制：是奧沙利鉑致血小板降低的主要機制,多與鉑類藥物對巨核祖細胞的毒性相關(guān),其發(fā)生率約為45%～77%[5]。②脾隔離癥：奧沙利鉑通過誘導(dǎo)肝竇周圍間隙發(fā)生纖維化病變,引起門靜脈高壓,可能同時合并脾腫大、出血等[6]。③奧沙利鉑相關(guān)免疫性血小板減少癥(Oxaliplatin-induced immune thrombocytopenia,OX-ITP)：奧沙利鉑與血小板的表面糖蛋白(Glycoprotein,GP)抗原結(jié)合,生成奧沙利鉑依賴性 GP 抗體,如GP Ⅱb/Ⅲa、GP Ib/IX等[7]。反復(fù)用藥是誘發(fā)OX-ITP的必要條件之一[8]。④其他機制：有溶血尿毒綜合征等,具體原因尚不明確[9]。

根據(jù)《中國腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥專家診療共識(2019版)》,當(dāng)奧沙利鉑累積劑量超過850 mg/m2時,發(fā)生OX-ITP的幾率較大,且血小板下降多表現(xiàn)為突發(fā)性與孤立性[10]。該患者首次出現(xiàn)血小板降低時的奧沙利鉑累計劑量為1 325 mg,超過850 mg/m2的累積劑量(該患者850 mg/m2換算劑量為1 266.5 mg)。該患者骨髓穿刺術(shù)結(jié)果示巨核系增生明顯活躍,伴成熟障礙,符合ITP的病理特點。然而,既往報道的OX-ITP通常表現(xiàn)為單系血小板持續(xù)降低,伴隨出血癥狀,白細胞與紅細胞均無減少[11]。該患者血小板下降的同時伴隨紅細胞輕微降低。因此,奧沙利鉑致血小板下降的其他原因也不能完全排除。

脾臟體積增大可作為奧沙利鉑致肝竇阻塞綜合征的陽性預(yù)測指標,臨床上可通過影像學(xué)觀察脾臟徑線進行輔助診斷[12]。該患者影像學(xué)檢查未見脾臟增大,可在一定程度上排除脾隔離癥的可能。

骨髓抑制是常見的化療所致不良反應(yīng),通常以白細胞下降為主要臨床表現(xiàn),伴或不伴血小板降低。原因如下：粒細胞、血小板、紅細胞的平均生存時間分別為6～8 h、5～7 d、120 d,粒細胞的平均存活時間最短;血小板減少出現(xiàn)較緩慢且幅度較輕;化療對紅細胞的影響較小,通常不會明顯減少。結(jié)合患者血常規(guī)結(jié)果,不排除骨髓抑制,但該患者僅在化療后2 d內(nèi)出現(xiàn)輕微白細胞下降,且未經(jīng)升白治療便自行恢復(fù)至正常,考慮骨髓抑制外的其他原因的可能性更大。

根據(jù)上述分析,結(jié)合患者的出血體征表現(xiàn),該患者化療后發(fā)生持續(xù)性血小板降低,最低值達21×109/L,考慮很可能與OX-ITP相關(guān),同時合并輕微骨髓抑制協(xié)同作用。

2.2 血小板減少的治療 根據(jù)化療致血小板減少癥防治的相關(guān)指南和專家共識[10,13-14],對腫瘤患者因化療而誘發(fā)的血小板降低,推薦直接輸注血小板或者予以促血小板生長因子,后者包括重組人血小板生成素(rhTPO)以及重組人白細胞介素11(rhIL-11)。若患者PLT≤10×109/L或發(fā)生出血,推薦輸注血小板并且根據(jù)情況輸注rhTPO;若10×109/L

化療后25 d,患者因血小板降低而再次入院,入院血常規(guī)示PLT 60×109/L。查體見雙腿散在紅點及瘀斑,出現(xiàn)牙齦出血和大量非月經(jīng)期的陰道出血,患者自感乏力。臨床藥師根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)出血分級標準[15],判定該患者出血等級為2級。根據(jù)化療致血小板減少癥防治的相關(guān)指南和專家共識[10,13-14],如果出血分級判定為2級及以上,原則上予以血小板輸注。但臨床藥師鑒于以下幾點證據(jù),建議暫予以促血小板生長因子,而非輸注血小板,待病因明確后進行對因治療。首先,該患者的血小板降低原因尚未明確,且其奧沙利鉑累積劑量超過850 mg/m2,發(fā)生OX-ITP的幾率較大。若奧沙利鉑所致血小板下降確屬免疫機制引起,患者血清中會產(chǎn)生奧沙利鉑依賴性IgG抗體。血漿置換法幾乎無法消除奧沙利鉑依賴性IgG抗體[16]。其次,若患者確實發(fā)生OX-ITP,即使輸注血小板,被奧沙利鉑依賴性IgG抗體所消滅的可能性也較高[17],導(dǎo)致治療無效。最后,考慮到患者行骨髓穿刺術(shù),但檢測結(jié)果無法立即獲得,在短暫的等待期間輸注血小板風(fēng)險較大。因此,對于該患者,在有臨床出血的情況下,血小板輸注并不是最優(yōu)診療手段,甚至可能導(dǎo)致一些不良反應(yīng)。

雖然rhIL-11被批準用于治療化療相關(guān)血小板降低,但其最適給藥劑量和不良反應(yīng)的特征尚不明確,亟待開展高質(zhì)量的大樣本隨機對照研究來進行更多的探索。相比之下,rhTPO具有良好的安全性和有效性,可有效緩解化療相關(guān)血小板減少程度,縮短血小板下降的持續(xù)時間[10,18]。因此,臨床藥師建議醫(yī)師選用rhTPO升血小板,按照300 U/(kg·d)的推薦劑量,給予15 000 U,qd。共識建議一般在連續(xù)給予14 d或PLT較治療前升高50×109/L或PLT達到100×109/L時停藥。

患者行骨髓穿刺術(shù)示巨核系增生明顯活躍,伴成熟障礙,血小板小簇少見。結(jié)合其使用的奧沙利鉑累計劑量、癥狀體征等方面因素,OX-ITP無法排除。根據(jù)化療致血小板減少癥防治的相關(guān)指南和專家共識[10,13-14],OX-ITP可參考原發(fā)性ITP處理。糖皮質(zhì)激素與免疫球蛋白是常規(guī)一線診療方案;rhTPO、TPO受體激動劑、利妥昔單抗、其他免疫抑制劑或脾切除術(shù)可用于二線治療[19]。因此,為該患者加用甲潑尼龍琥珀酸鈉、免疫球蛋白抗免疫介導(dǎo)的血小板降低。7月7日患者要求出院,囑其繼續(xù)服用醋酸潑尼松片,并密切監(jiān)測血小板值。共識推薦潑尼松的口服劑量為1 mg/(kg·d),持續(xù)2～4周。

潑尼松服用12 d后,患者血小板值繼續(xù)降低至21×109/L,考慮換用二線治療方案。阿伐曲泊帕是一種口服小分子TPO受體激動劑,通過刺激骨髓祖細胞中巨核細胞的增殖及分化來促進血小板的形成,其具有不與TPO競爭結(jié)合受體的優(yōu)點,因此,在血小板生成上可與TPO形成累加效應(yīng)。雖然該藥獲批的適應(yīng)證中尚無腫瘤患者化療相關(guān)性血小板下降,但鑒于臨床上治療此類血小板減少癥有一定的困難,且一旦發(fā)生出血將嚴重影響后續(xù)治療,甚至危及患者生命,多數(shù)專家認為,若rhTPO療效不佳,可考慮使用阿伐曲泊帕[10]。綜合以上考慮,該患者換用馬來酸阿伐曲泊帕片40 mg po qd。用藥4周后,血常規(guī)示血小板值升高至正常。

確診OX-ITP的患者不應(yīng)該繼續(xù)使用奧沙利鉑[10]。臨床藥師向醫(yī)師反饋該注意事項,醫(yī)師考慮該患者目前已行8個周期化療,雖然后2個周期的奧沙利鉑減量,但是結(jié)合該患者血小板減少的不良反應(yīng)特征,不予繼續(xù)使用奧沙利鉑,囑其口服替吉奧維持治療,并定期監(jiān)測血常規(guī)值變化。

奧沙利鉑通過肝竇損傷引起的血小板減少癥恢復(fù)緩慢,多于停止化療后2～3年才逐漸正常[10]。該患者經(jīng)3個月對因治療后血小板恢復(fù)至正常范圍,也可在一定程度上排除脾隔離癥引起的血小板減少。

2.3 OX-ITP與骨髓抑制性血小板減少癥的特征對比 奧沙利鉑誘發(fā)的血小板減少被多種不同的機制所介導(dǎo),其臨床表現(xiàn)不同,相應(yīng)的治療手段有差別。結(jié)合相關(guān)文獻報道,現(xiàn)將OX-ITP與骨髓抑制性血小板減少癥進行對比分析[5,10,20],見表2。

表2 奧沙利鉑相關(guān)血小板減少癥的對比

3 結(jié)語

早期鑒別奧沙利鉑引起血小板減少的機制可幫助醫(yī)師及時準確診斷。對于已經(jīng)予以奧沙利鉑治療多于10次的女性患者,更應(yīng)注意OX-ITP的發(fā)生[6,20]。OX-ITP少見,目前僅少數(shù)病例被報道。OX-ITP可通過檢測血清奧沙利鉑依賴性IgG抗體進行診斷[21],但這在臨床實踐中很難落實。目前,臨床實踐中尚無具體措施來預(yù)防或預(yù)測OX-ITP,具體的管理指南中也未提及,早期發(fā)現(xiàn)的唯一方法是高度懷疑并盡早治療。因此,臨床藥師可以協(xié)助醫(yī)師盡早鑒別奧沙利鉑致血小板降低的機制,盡早干預(yù),保障用藥安全,在治療團隊中發(fā)揮有效作用。