經(jīng)股動(dòng)脈經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)治療單純主動(dòng)脈瓣反流的研究進(jìn)展

車波 徐承義 徐文杰 鄢華 宋丹

經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）已成為國內(nèi)外指南推薦治療老年主動(dòng)脈瓣狹窄（aortic stenosis，AS）的一線治療方案，也適用于AS合并不同嚴(yán)重程度主動(dòng)脈瓣反流（aortic regurgitation，AR）的患者，但在單純主動(dòng)脈瓣反流（pure aortic regurgitation，PA R）中卻不做常規(guī)推薦，傳統(tǒng)外科主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（surgical aortic valve replacement，SAVR）仍然是治療PAR的金標(biāo)準(zhǔn)［1-3］。外科手術(shù)禁忌或高危PAR患者，常放棄外科手術(shù)治療，選擇保守治療，而后者的死亡率更高［4-5］。歐洲的心臟調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，在嚴(yán)重的自然主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fractions，LVEF）30%～50%的患者中，僅有21.8%的患者被推薦SAVR治療；LVEF＜30%的患者中，僅有2.7%的患者被推薦SAVR治療，而保守治療每年面臨近20%的死亡風(fēng)險(xiǎn)［5-6］。

經(jīng)股動(dòng)脈經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)（t r a n sf e m o r a l transcatheter aortic valve replacement，TF-TAVR）為這一類患者提供了一種安全、可行的外科手術(shù)替代治療方案。目前我國僅有經(jīng)心尖（transapical，TA）路徑的J-Valve人工主動(dòng)脈瓣膜系統(tǒng)被批準(zhǔn)用于PAR的TAVR治療（TA-TAVR），并取得了優(yōu)異的臨床結(jié)果，而TF-TAVR治療PAR國內(nèi)外證據(jù)尚不足，均推薦可在成熟的心臟中心進(jìn)行探索性嘗試［1-3］。其主要原因是PAR患者的主動(dòng)脈瓣瓣膜常常缺乏鈣化，瓣葉較軟，且常伴有主動(dòng)脈瓣環(huán)和升主動(dòng)脈擴(kuò)張，導(dǎo)致瓣膜類型選擇及瓣膜錨定更加困難，使得TAVR在治療PAR中更具挑戰(zhàn)性［4-5］。隨著TAVR技術(shù)經(jīng)驗(yàn)積累、新一代瓣膜系統(tǒng)的發(fā)展及長期隨訪數(shù)據(jù)的反饋，TF-TAVR治療PAR逐漸被證實(shí)是一種安全、可行的替代治療方式，并獲得了較高的手術(shù)成功率、可接受的臨床療效及早中期存活率。但其仍面臨技術(shù)要求高、尚無針對(duì)PAR的經(jīng)股動(dòng)脈路徑瓣膜系統(tǒng)、缺乏術(shù)后長期隨訪和置入瓣膜耐久性的可靠數(shù)據(jù)等挑戰(zhàn)，需要大規(guī)模的前瞻性臨床研究進(jìn)一步探索。本文旨在對(duì)TF-TAVR治療PAR的實(shí)施要點(diǎn)、臨床研究現(xiàn)狀以及未來的發(fā)展進(jìn)行綜述。

1 TF-TAVR 治療PAR 實(shí)施要點(diǎn)

1.1 患者的篩選

嚴(yán)格的術(shù)前患者篩選是TAV R 在PA R中應(yīng)用的前提。指南推薦對(duì)于外科手術(shù)禁忌或高危、解剖特點(diǎn)經(jīng)過術(shù)前充分評(píng)估適合TAVR、預(yù)期治療后能夠臨床獲益的PA R患者，可嘗試TAV R治療［1-3］。首先需排除左心室內(nèi)新鮮血栓、左心室流出道（lef t ventricular outf low tract，LVOT）嚴(yán)重梗阻、急性心肌梗死及預(yù)期壽命＜1年等TAVR絕對(duì)禁忌證的患者［1-2］。對(duì)于活動(dòng)性心內(nèi)膜炎或主動(dòng)脈夾層導(dǎo)致的急性AR、主動(dòng)脈根部擴(kuò)張＞55 mm、伴有主動(dòng)脈夾層高危因素且主動(dòng)脈根部直徑＞45 mm、需要行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)及其他瓣膜或主動(dòng)脈手術(shù)者，均應(yīng)考慮首選外科手術(shù)治療［7-10］。對(duì)于主動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張、馬方綜合征及二尖瓣病變導(dǎo)致的AR患者，TAVR術(shù)后其主動(dòng)脈內(nèi)徑仍可能繼續(xù)增加，TAVR治療不能有效改善這些患者的預(yù)后，不推薦行TAVR［8-9］。

所有患者術(shù)前均應(yīng)行經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖和冠狀動(dòng)脈螺旋CT（multi-slice computed tomography，MSCT）檢查，超聲心動(dòng)圖評(píng)估患者心功能、主動(dòng)脈反流程度、瓣口面積及瓣壓差等，通過MSCT結(jié)合3Mensio軟件對(duì)主動(dòng)脈瓣環(huán)平面、瓦氏竇平面、竇管交界平面、LVOT平面和升主動(dòng)脈平面進(jìn)行測(cè)量分析，并測(cè)量左、右冠狀動(dòng)脈竇距主動(dòng)脈瓣環(huán)的高度，評(píng)估患者主動(dòng)脈根部解剖和路徑形態(tài)，篩選出術(shù)后易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的高危患者［11-13］（圖1）。對(duì)于瓣環(huán)直徑＞30 mm或其他平面缺乏錨定的有利因素時(shí)，不推薦行TF-TAVR治療，瓣環(huán)直徑過大會(huì)顯著增加瓣膜型號(hào)不匹配、瓣膜定位不當(dāng)、瓣膜移位及瓣周漏等風(fēng)險(xiǎn)［11-13］。LVOT區(qū)域是選擇瓣膜錨定的關(guān)鍵位置，一般評(píng)估瓣環(huán)平面下4～6 mm處的LVOT形態(tài)和直徑，敞口或喇叭口LVOT形態(tài)，無法提供足夠的支撐力幫助瓣膜錨定，即使LVOT直徑不大，瓣周漏及瓣膜移位的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加，而瓶頸狀、直筒狀或室間隔局部增厚的LVOT形態(tài)，可增加瓣膜的錨定力［11-13］。LVOT直徑應(yīng)＜28 mm且具備一定的長度，較瓣環(huán)直徑略小最為適合，可為瓣膜提供錨定點(diǎn)并降低LVOT梗阻的發(fā)生率［11-13］。升主動(dòng)脈直徑應(yīng)＜40 mm或存在其他平面有利于瓣膜錨定的因素，且應(yīng)測(cè)量瓣上約40 mm處的升主平面，因?yàn)槟壳俺Ｓ玫陌昴せü诟叨燃s40 mm，此平面可輔助瓣膜的錨定［11-13］。竇管交界直徑應(yīng)＜40 mm，在35 mm以內(nèi)最為適宜，較小竇管交界直徑可為置入瓣膜的頭端冠狀設(shè)計(jì)提供錨定，避免其滑落，竇管交界-升主動(dòng)脈角度不宜＞60°，較大的角度不利于瓣膜系統(tǒng)通過［11-13］。

圖1 應(yīng)用MSCT 結(jié)合3Mensio 軟件評(píng)估主動(dòng)脈根部 A.瓣環(huán)平面測(cè)量；B.瓦氏竇平面測(cè)量；C.竇管交界平面測(cè)量；D.左冠狀動(dòng)脈開口高度；E.升主動(dòng)脈平面測(cè)量；F.左心室流出道平面測(cè)量；G.瓣環(huán)形態(tài)及鈣化分布；H.右冠狀動(dòng)脈開口高度F igure 1 Assess the aortic root by MSCT and 3Mensio software

11..22 瓣膜系統(tǒng)的選擇及臨床現(xiàn)狀

合適的瓣膜選擇是手術(shù)成功及減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)鍵。目前尚缺乏針對(duì)PAR的TF-TAVR瓣膜系統(tǒng)，僅有JenaValve瓣膜系統(tǒng)和J-Valve瓣膜系統(tǒng)被認(rèn)證可用于TA-TAVR治療外科手術(shù)禁忌或高危的PAR患者［4］。Webb等［14］認(rèn)為治療PAR的理想經(jīng)導(dǎo)管心臟瓣膜（transcatheter heart valve，THV）系統(tǒng)應(yīng)具備微創(chuàng)路徑、多種瓣膜尺寸可供選擇、不依靠鈣化和過度擴(kuò)張進(jìn)行錨定及瓣膜可以回收并重新定位等特點(diǎn)，以滿足PAR患者的病理特點(diǎn)。

AR患者常伴有主動(dòng)脈瓣環(huán)擴(kuò)張、升主動(dòng)脈擴(kuò)張且瓣膜鈣化程度低，瓣環(huán)及瓣葉不能為THV提供足夠的錨定摩擦力，導(dǎo)致瓣膜錨定更加困難，增加了瓣膜移位及瓣周漏的風(fēng)險(xiǎn)，這也是TAVR在PAR中的應(yīng)用難點(diǎn)，故在選擇瓣膜時(shí)需基于AR解剖特點(diǎn)，綜合考慮瓣膜的類型、大小、結(jié)構(gòu)、釋放方式等［15-16］。術(shù)前的MSCT檢查可為瓣膜選擇提供準(zhǔn)確的參考尺寸，常傾向于選擇比瓣環(huán)直徑大15%～20%的瓣膜，以獲得足夠的徑向支撐力使瓣膜錨定更加穩(wěn)定，但不應(yīng)超過20%，這會(huì)增加瓣環(huán)破裂和輸送系統(tǒng)異常的風(fēng)險(xiǎn)，可參考計(jì)算公式瓣膜超大指數(shù)=［（設(shè)備標(biāo)稱周長/面積）/（CT測(cè)量的環(huán)周/面積）－1］×100，而對(duì)于主動(dòng)脈瓣二瓣化或者鈣化嚴(yán)重的瓣環(huán)，可選擇較測(cè)量直徑偏小的支架瓣膜［17-20］。

選用 第二代瓣膜系統(tǒng)（new-generation devices，NGD）是必要的（圖2）。NGD具有優(yōu)化徑向力的新形狀、瓣膜裙邊設(shè)計(jì)改進(jìn)、可提供自我定位、可回收并重新定位錨定等優(yōu)點(diǎn)，可根據(jù)術(shù)中情況回收并調(diào)整瓣膜釋放位置，術(shù)中瓣膜釋放更加準(zhǔn)確，瓣膜與左心室和瓣環(huán)之間貼合更加穩(wěn)定，且由于NGD主要固定在主動(dòng)脈瓣環(huán)，可減少因升主動(dòng)脈擴(kuò)張帶來的患者篩選限制，使更多的患者有接受TAVR治療的可能，獲得了較高的手術(shù)成功率，減少了主動(dòng)脈瓣環(huán)破裂、瓣膜移位及瓣周漏等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)并可保護(hù)冠狀動(dòng)脈不被阻擋［4，11，21-23］。Yoon等［24］一項(xiàng)納入331例有嚴(yán)重癥狀PAR患者接受TAVR治療的研究報(bào)告中，使用NGD與早期瓣膜系統(tǒng)（early-generation devices，EGD）相比，其設(shè)備成功率顯著提高（81.1%與61.3%；P＜0.001），兩組患者術(shù)后30 d主要終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，隨訪1年的全因死亡率分別為9.4%和13.4%、心血管死亡率分別為8.5%和11.8%，前者并發(fā)癥的發(fā)生率也較低。Takagi等［21］Meta分析納入11項(xiàng)研究，共計(jì)911例患者。結(jié)果分析顯示手術(shù)成功率80.4%（NGD 90.2%，EGD 67.2%；P＜0.001），中度及以上瓣周漏7.4%（NGD 3.4%，EGD 17.3%；P＜0.001），30 d全因死亡率9.5%（NGD 6.1%，EGD 14.7%；P＜0.001）；中期（4個(gè)月～1年）全因死亡率18.8%（NGD 11.8%，EGD 32.2%；P＜0.001），危及生命/重大出血并發(fā)癥發(fā)生率5.7%（NGD 3.5%，EGD 12.4%；P=0.015），主要血管并發(fā)癥發(fā)生率3.9%（NGD 3.0%，EGD 6.2%；P=0.041），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 代表性第二代瓣膜系統(tǒng) A.JenaValve，JenaValve 科技，德國（https：//jenavalve.com）；B.J-valve，蘇州杰成醫(yī)療，中國（https：//www.jiechengmedical.com）；C.Sapien 3，愛德華生命科學(xué)，美國（https：//www.edwards.com）；D.Evolut PRO+，美敦力，美國（https：//europe.medtronic.com）；E.ACURATE neo2，波士頓科學(xué)，美國（https：//www.bostonscientif ic.com）；F.Lotus Edge，波士頓科學(xué)，美國（https：//www.bostonscientif ic.com）；G.Silara（Driect Flow），成都賽拉諾醫(yī)療，中國（http：//www.silaragroup.com）；H.VenusA-Plus，杭州啟明醫(yī)療，中國（https：//www.venusmedtech.com）；I.VitaFlow Liberty，上海微創(chuàng)心通，中國（https：//www.microport.com.cn）；J.TaurusElite，蘇州沛嘉醫(yī)療，中國（https：//www.peijiamedical.com）Figure 2 Representative of the second-generation devices

1.3 路徑的選擇

目前有多種TAVR路徑用于PAR患者的治療，包括經(jīng)股動(dòng)脈路徑、經(jīng)頸動(dòng)脈路徑、經(jīng)鎖骨下路徑、經(jīng)心尖路徑等，現(xiàn)臨床中多采用的是經(jīng)心尖路徑和經(jīng)股動(dòng)脈路徑［25］。由于PAR患者的病理特點(diǎn)，常需要較大尺寸的THV，早期受到THV輸送系統(tǒng)的限制，TA-TAVR是治療PAR患者的首選路徑，通過左胸小切口經(jīng)心尖開展，使得入口與瓣膜理想位置之間的距離縮短且置入瓣膜與輸送系統(tǒng)具有良好的同軸性，并取得了良好的臨床結(jié)果［1-2，26-27］。但經(jīng)心尖路徑常面臨著更高程度的心肌損傷以及并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如胸腔積液、心房顫動(dòng)、出血、LVEF降低等，這可能與較長時(shí)間插管、心肌撕裂、路徑止血困難有關(guān)，相對(duì)于經(jīng)外周血管路徑，這種路徑創(chuàng)傷更大，預(yù)后較差［28-30］。隨著經(jīng)導(dǎo)管瓣膜輸送系統(tǒng)的持續(xù)更新，經(jīng)股動(dòng)脈路徑逐漸在各心臟中心被嘗試，其創(chuàng)傷更小，進(jìn)一步減少了對(duì)左心室的損傷，術(shù)后患者恢復(fù)更快、LVEF改善更可觀、機(jī)械通氣時(shí)長更短、并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率也更低［7，14，30］。由于高危PAR患者的病情需求和使用非專用于PAR患者經(jīng)股動(dòng)脈路徑設(shè)備的經(jīng)驗(yàn)積累，TFTAVR將是治療PAR患者未來發(fā)展的理想首選路徑。

2 TF-TAVR 治療PAR 臨床結(jié)果現(xiàn)狀

多項(xiàng)研究結(jié)果已證實(shí)TF-TAVR治療PAR是一種安全、有效的替代治療選擇，獲得了較高的手術(shù)成功率、可接受的臨床療效及早中期存活率。Sch?fer等［31］和Hensey等［32］分別報(bào)道了人類首例使用JenaValve瓣膜和J-Valve瓣膜，并采用TF-TAVR治療PAR患者的經(jīng)驗(yàn)?；颊咝g(shù)后30 d均無殘余AR及瓣周漏等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)，取得了良好的早期臨床結(jié)果。Stachon等［7］研究分析了2008—2015年德國范圍內(nèi)使用SAVR和TAVR治療的11 252例PAR患者的情況。其中SAVR組10 528例、TF-TAVR組476例、TA-TAVR組248例，三組患者的年齡分別為（60.9±14.1）歲、（77.9±8.6）歲、（75.4±9.5）歲；L o g is t i c E u r oSCO R E 評(píng)分分別為（4.5%±4.9%）、（17.3%±13.3%）、（15.7%±12.2%）；腦卒中發(fā)生率分別為3.97%、1.47%、1.82%；出血發(fā)生率分別為21.20%、6.93%、8.87%；機(jī)械通氣超過48 h分別為14.31%、6.51%、8.87%；住院死亡率SAVR為4.71%，TF-TAVR 2011年為15.2%、2015年為2.8%，TA-TAVR 2012年為17.7%、2015年為5.0%?？梢娫诨颊哌x擇方面，接受TAVR治療的PAR患者年齡更大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)更高，這表明TAVR可能是最終的選擇，與TAVR治療PAR的患者篩選也相吻合。接受TFTAVR和TA-TAVR治療的PAR患者的住院死亡率隨著時(shí)間的推移而下降，但SAVR組的住院死亡率并沒有下降，TFTAVR組顯示出了更低的并發(fā)癥發(fā)生率和更好的臨床結(jié)果，這與TF-TAVR技術(shù)經(jīng)驗(yàn)積累以及THV系統(tǒng)更新有合理的聯(lián)系［33］。Purita等［34］納入了歐洲13家中心在2016—2018年接受TAVR治療的24例嚴(yán)重PAR患者，中位年齡為79.4歲，EUROSCORE Ⅱ評(píng)分平均為5%，術(shù)后30 d NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)患者與基線資料（91.6%比4.1%，P＜0.001）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。早期安全性為91.6%，全因死亡率和心血管死亡率均為4.1%，無腦卒中發(fā)生，術(shù)后1年全因死亡率為11.7%，這一研究結(jié)果表明TF-TAVR治療PAR具有良好的可行性、早中期安全性及有效性。

Ussia等［35］一項(xiàng)納入了意大利13家中心663例接受TAVR治療的患者研究中，24例患者由于置入瓣膜位置不佳造成瓣周漏而行同期瓣中瓣置入術(shù)。結(jié)果顯示術(shù)后1年標(biāo)準(zhǔn)TAVR組和瓣中瓣組主要不良心腦血管事件發(fā)生率（4.5%比14.1%，P=0.158）與全因死亡率（4.5%比13.7%，P=0.230）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Stundl等［36］比較了226例患者因中度及以上瓣周漏行球囊后擴(kuò)張和瓣中瓣置入術(shù)的效果差異。結(jié)果顯示瓣中瓣置入術(shù)可有效減少瓣周漏，球囊后擴(kuò)張患者在術(shù)后1年內(nèi)全因死亡、心腦血管事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于嚴(yán)重瓣周漏患者，瓣中瓣置入術(shù)是合理的補(bǔ)救方式，目前尚無研究證據(jù)表明瓣中瓣置入術(shù)糾正瓣周漏會(huì)影響PAR患者的遠(yuǎn)期預(yù)后［35-36］。

3 挑戰(zhàn)與展望

PAR患者常伴有更嚴(yán)重的左心功能不全癥狀和心臟結(jié)構(gòu)改變，部分患者即使在TAVR治療后也可能無法逆轉(zhuǎn)，預(yù)后往往較差［5，37］。目前PAR患者接受TAVR的比例相當(dāng)?shù)?，僅為1%～2%，只有通過特定篩選的PAR患者才有可能接受TAVR治療，因?yàn)檫@類患者手術(shù)難度較大，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高［15-16］。一旦發(fā)生重度瓣周漏及瓣膜脫位等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)應(yīng)及時(shí)考慮中轉(zhuǎn)外科SAVR治療，故TF-TAVR治療PAR技術(shù)應(yīng)在成熟的心臟中心且有強(qiáng)大的心臟外科團(tuán)隊(duì)支持下才能考慮開展，以保證患者的安全［1-2］?；贑T的建模技術(shù)，3D打印技術(shù)可對(duì)患者的主動(dòng)脈解剖情況進(jìn)行個(gè)體化模擬，為患者的瓣膜系統(tǒng)和手術(shù)策略選擇提供更精確的參考，也可以利用3D打印模擬器推演術(shù)中嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)后如何及時(shí)應(yīng)對(duì)和補(bǔ)救，已在結(jié)構(gòu)性心臟病的治療中取得了良好的效果［38-39］?，F(xiàn)可用的THV系統(tǒng)并不是針對(duì)PAR患者病理解剖特點(diǎn)設(shè)計(jì)，瓣膜的選擇尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，需要進(jìn)一步開發(fā)專用于PAR患者的設(shè)備，并在這一人群中建立瓣膜系統(tǒng)尺寸參考標(biāo)準(zhǔn)，積累手術(shù)程序和術(shù)中實(shí)施要點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)，以在未來提供更好的TF-TAVR程序指導(dǎo)［7，24］。

目前關(guān)于TF-TAVR治療PAR的臨床經(jīng)驗(yàn)僅局限于小樣本的病例系統(tǒng)回顧和薈萃分析，其術(shù)后對(duì)主動(dòng)脈根部及心臟結(jié)構(gòu)功能，包括對(duì)心室重構(gòu)、LVEF、二尖瓣和三尖瓣結(jié)構(gòu)功能的影響尚不明確［40］。缺乏術(shù)后長期隨訪及瓣膜耐久性的可靠數(shù)據(jù)，其安全性和有效性仍需要大規(guī)模的前瞻性研究和更長的隨訪周期來證實(shí)［7，11］。隨著TF-TAVR在PAR患者中應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)積累、針對(duì)PAR病理特點(diǎn)設(shè)計(jì)的瓣膜以及更精確的術(shù)前檢查工具的發(fā)展，TF-TAVR將是未來治療高危PAR患者的理想首選方法。

4 總結(jié)

TF-TAVR是治療高危PAR患者的一種安全、可行的替代治療方案。術(shù)前篩選特定的患者、全面的術(shù)前評(píng)估及應(yīng)用NGD是TF-TAVR手術(shù)成功和術(shù)后獲得良好效果的關(guān)鍵。盡管仍面臨技術(shù)要求高、缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)及長期隨訪數(shù)據(jù)等挑戰(zhàn)，但隨著TAVR技術(shù)的經(jīng)驗(yàn)積累、新一代瓣膜系統(tǒng)的更新及長期數(shù)據(jù)的反饋，TF-TAVR在PAR患者中的應(yīng)用將在未來幾年繼續(xù)擴(kuò)大并更加安全可靠。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突