血清白蛋白聯(lián)合CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者預(yù)后

葛正陽(yáng) 何怡 蔣廷波 賀永明

Gensini和SYNTAX （SYNergy between PCI with TAXUS?and Cardiac Surgery）評(píng)分是目前兩個(gè)常用的冠狀動(dòng)脈解剖學(xué)評(píng)分，廣泛應(yīng)用于冠狀動(dòng)脈病變復(fù)雜性和嚴(yán)重性的評(píng)估，并可預(yù)測(cè)冠心病患者的預(yù)后［1-3］。但這兩個(gè)解剖學(xué)評(píng)分的共同不足在于未考慮個(gè)體間冠狀動(dòng)脈變異，更無(wú)法半定量冠狀動(dòng)脈的供血范圍。近來(lái)，新開(kāi)發(fā)了一個(gè)冠狀動(dòng)脈樹(shù)描述及病變?cè)u(píng)估（coronary artery tree description and lesion evaluation，CatLet?）系統(tǒng)，即CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分系統(tǒng)［4］。該評(píng)分系統(tǒng)的獨(dú)特性在于可以解釋冠狀動(dòng)脈變異，記錄病變冠狀動(dòng)脈的嚴(yán)重性，以及半定量病變血管的供血范圍。既往研究表明：CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分可預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者的預(yù)后，且優(yōu)于SYNTAX評(píng)分；納入臨床指標(biāo)（年齡、左心室射血分?jǐn)?shù)和血清肌酐）的CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分可更好地預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者預(yù)后［5-6］，且重復(fù)性好［7］。

血清白蛋白作為一種人體中重要的蛋白質(zhì)有許多功能。多項(xiàng)研究表明，血清白蛋白與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［8-10］。本課題組早在2004年就發(fā)現(xiàn)，低血清白蛋白水平是心房顫動(dòng)（房顫）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［11-13］，進(jìn)一步研究表明，血清白蛋白水平是中國(guó)漢族人群急性心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［14-15］，低水平血清白蛋白（≤3.62 g/dl）使急性心肌梗死患者遠(yuǎn)期全因死亡率增加74%，心原性死亡率增加59%［16］。其他研究也表明，多因素校正后，血清白蛋白仍然是心血管疾病預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子［17-23］。但血清白蛋白這一臨床極易獲得的指標(biāo)尚未用于評(píng)估心血管疾病預(yù)后預(yù)測(cè)模型。因此，本研究假設(shè)血清白蛋白聯(lián)合CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分可更好地預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者的預(yù)后。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究系單中心回顧性研究，連續(xù)納入2012年1月至2013年7月入住蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，因急性心肌梗死而行急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的434例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)，參考既往研究［5］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有支架置入史者；（2）陳舊性心肌梗死者；（3）不穩(wěn)定型心絞痛者；（4）罪犯血管難以確定者；（5）心肌炎者；（6）心肌病者；（7）冠狀動(dòng)脈造影正?；颡M窄＜50%者；（8）冠狀動(dòng)脈血栓栓塞者；（9）慢性閉塞病變者；（10）轉(zhuǎn)至其他科室進(jìn)一步治療者。最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的308例患者，所有患者均簽署了知情同意書(shū)。臨床試驗(yàn)注冊(cè)：http：//www.chictr.org.cn，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR-POC-17013536。

1.2 CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分系統(tǒng)及其評(píng)分［4］

CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分系統(tǒng)可以反映冠狀動(dòng)脈變異，解釋冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重性及復(fù)雜性，并能預(yù)測(cè)患者預(yù)后［4］，其教程及計(jì)算器也可于網(wǎng)站http：//www.catletscore.com獲取。該評(píng)分系統(tǒng)依據(jù)心肌17節(jié)段模型、競(jìng)爭(zhēng)性供血法則與流量守恒定律推導(dǎo)而來(lái)。該評(píng)分系統(tǒng)的特征在于評(píng)估冠狀動(dòng)脈病變時(shí)，充分考慮了冠狀動(dòng)脈解剖變異，考慮了該病變血管的供血范圍。根據(jù)CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分系統(tǒng)，右冠狀動(dòng)脈類(lèi)型分為6類(lèi)：零后降支型、唯一后降支型、小右冠狀動(dòng)脈型、普通右冠狀動(dòng)脈型、大右冠狀動(dòng)脈型、以及超大右冠狀動(dòng)脈型；左前降支類(lèi)型分為3類(lèi)：分別為短、普通以及長(zhǎng)左前降支型；對(duì)角支類(lèi)型分為3類(lèi)：分別為小、中等以及大對(duì)角支型，最終得到54（6×3×3）種冠狀動(dòng)脈類(lèi)型。每個(gè)病變的評(píng)分為該病變血管的權(quán)重因子與狹窄程度系數(shù)的乘積，血管狹窄直徑為50%～99%時(shí)，其狹窄程度系數(shù)為2.0；血管完全閉塞時(shí)，其系數(shù)為5.0，所有病變?cè)u(píng)分之和為冠狀動(dòng)脈病變總得分［5］。該系統(tǒng)只對(duì)直徑≥1.5 mm的血管且直徑狹窄≥50%的病變進(jìn)行評(píng)分，必要時(shí)進(jìn)行評(píng)分修正，而對(duì)于不良病變特征（分叉、成角、扭曲、嚴(yán)重鈣化、血栓、病變長(zhǎng)度＞20 mm以及開(kāi)口病變等）只做客觀記錄，不再評(píng)分。對(duì)于閉塞性病變，可出現(xiàn)3種狀態(tài)評(píng)分：（1）閉塞狀態(tài)下評(píng)分；（2）導(dǎo)絲通過(guò)/小球囊擴(kuò)張后的非閉塞狀態(tài)下評(píng)分；（3）狹窄解除后評(píng)分。對(duì)于非閉塞病變，則沒(méi)有閉塞狀態(tài)下評(píng)分。本研究采用了非閉塞狀態(tài)下評(píng)分，研究其與終點(diǎn)事件之間的聯(lián)系。CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分的計(jì)算實(shí)例見(jiàn)圖1。所有納入病例的冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果由2名具有冠狀動(dòng)脈介入經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行評(píng)分，若評(píng)分不一致，由第3名研究者參與討論決定［4］。

圖1 CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分實(shí)例（箭頭所示RCA 中段病變）Figure 1 An example of the CatLet? score （the non-occlusive lesion on mid RCA）

1.3 隨訪、研究終點(diǎn)及其定義

對(duì)所有入院的患者進(jìn)行短信、電話或登門(mén)隨訪。收集患者在院期間的人口學(xué)資料、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲心動(dòng)圖結(jié)果，以及冠狀動(dòng)脈造影資料。在其他醫(yī)院發(fā)生不良事件的患者，調(diào)取并復(fù)習(xí)了該患者的住院記錄、出院記錄以及造影資料。研究的主要終點(diǎn)為主要不良心腦血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE），定義為全因死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中/短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）、缺血驅(qū)動(dòng)的血運(yùn)重建；次要終點(diǎn)為全因死亡和心原性死亡。研究終點(diǎn)采用了學(xué)術(shù)研究聯(lián)盟（Academic Research Consortium）推薦的定義［24］。末次隨訪時(shí)間為2017年9月30日獨(dú)立的臨床事件委員會(huì)，在不知道CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分的情況下，對(duì)事件進(jìn)行裁定。本研究隨訪成功率為100%。

1.4 樣本量估計(jì)和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分每增加1個(gè)單位，風(fēng)險(xiǎn)比為1.05，標(biāo)準(zhǔn)差為12.0。既往研究發(fā)現(xiàn)，在1.5年的隨訪中，事件概率約為15%［25］。如果將統(tǒng)計(jì)效能設(shè)定為0.9，雙側(cè)α設(shè)定為0.05，要得出一個(gè)安全可靠的結(jié)論，樣本量至少需要205例患者，本研究最終納入了308例患者［5］。采用Stata 15.1（State Corp LP，College Station，TX，USA）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量通過(guò)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，所有連續(xù)性變量均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。正態(tài)分布資料的比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布資料的比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。分類(lèi)變量以例數(shù)及百分比表示，以卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。缺失值采用多重插補(bǔ)法（25次）處理。單因素及多因素Cox回歸分析以探究血清白蛋白和CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分與研究終點(diǎn)的相關(guān)性。本研究通過(guò)受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線下面積（area under curve，AU C）、凈再分類(lèi)指數(shù)（net reclassification index，NRI）及整體鑒別指數(shù)（integrated discrimination improvement，IDI）比較CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分單純模型（簡(jiǎn)稱(chēng)單純模型）與血清白蛋白聯(lián)合CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分復(fù)合模型（簡(jiǎn)稱(chēng)復(fù)合模型）的區(qū)分能力。計(jì)算分類(lèi)NRI時(shí)，通常使用事件率、二分之一事件率以及2倍事件率作為臨床界值［26］。本研究的308例急性心肌梗死患者，MACCE為64例，事件發(fā)生率為20.8%，故本研究劃分風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別為：≤10%、10%～20%（包含20%）、20%～40%及≥40%。兩種模型的校正精度通過(guò)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)進(jìn)行比較，并通過(guò)一致性曲線圖進(jìn)行展示。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共有434例患者，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除了126例，最終有308例患者納入本研究。中位隨訪4.3（3.8，4.9）年，共發(fā)生64例（20.8%）MACCE，分別有47例（15.3%）心原性死亡和56例（18.2%）全因死亡。

2.1 臨床基線資料

以血清白蛋白35 g/L為切點(diǎn)值，低白蛋白血癥（血清白蛋白＜35 g/L）組患者37例，高白蛋白血癥（血清白蛋白≥35 g/L）組患者271例。低白蛋白血癥組比高白蛋白血癥組患者CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分更高、年齡更大、血清肌酐值更高；但是具有更低的血清三酰甘油、總膽固醇、血清高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇值，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組患者左心室射血分?jǐn)?shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1～2）。

表2 兩組患者的血管特征比較Table 2 Angiographic characteristics grouped by dichotomized serum albumin levels at 35 g/L

2.2 血清白蛋白、CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分及其與心血管事件的相關(guān)性

單因素Cox回歸分析表明，血清白蛋白和CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分均為MACCE、全因死亡和心原性死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在多因素分析中，校正了年齡、血清肌酐、左心室射血分?jǐn)?shù)、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油和總膽固醇之后，CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分和血清白蛋白仍為MACCE和心原性死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（表3）。

表3 血清白蛋白、CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分及其與心血管事件的單因素和多因素分析Table 3 Univariate and multivariable-adjusted analysis of serum albumin，CatLet? score，and their associations with cardiovascular events

2.3 CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分復(fù)合模型和單純模型之間的區(qū)分能力

復(fù)合模型和單純模型不同研究終點(diǎn)的AUC值見(jiàn)圖2。結(jié)果表明，復(fù)合模型均比單純模型具有更大的AUC值，其中MACCE和全因死亡，兩者差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），心原性死亡呈現(xiàn)明顯差異趨勢(shì)，盡管未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分單純模型與復(fù)合模型的ROC 曲線及其比較：MACCE（A）、全因死亡（B）以及心原性死亡（C）Figure 2 ROC curves and their comparisons between the stand-alone CatLet? score and the adjusted CatLet? score for MACCE（A），all-cause death （B），and cardiac death （C）

發(fā)生MACCE的患者由CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分復(fù)合模型再分類(lèi)后（表4），17/64（26.6%）有事件的患者移至較高的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別（向上分類(lèi)），7/64（10.9%）被移至較低的風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別（向下分類(lèi)），因此，凈獲益為15.7%。在無(wú)事件的患者中，67/244（27.5%）患者下移，32/244（13.1%）患者上移，凈獲益為14.4%；因此，分類(lèi)NRI為30.1%（P＜0.01）。按照同樣的方法，4.3年隨訪中，心原性死亡和全因死亡的NRI分別為0.28（P＜0.010）和0.32（P＜0.010，表4～5）。表4集中展示了以MACCE、全因死亡及心原性死亡為研究終點(diǎn)時(shí)，復(fù)合模型相較于單純模型的分類(lèi)總體NRI、連續(xù)總體NRI及IDI均大于0（P＜0.05），說(shuō)明復(fù)合模型較單純模型有明顯的改善作用。

表4 MACCE 在CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分單純模型和CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分復(fù)合模型中重新分類(lèi)Table 4 Reclassif ciation of study participants into diff erent risk categories with major adverse cardiac and cerebrovascular events as an outcome between the stand-alone CatLet? score and the adjusted CatLet? score

2.4 模型的校正度（Calibration）

兩個(gè)模型分別以MACCE、全因死亡和心原性死亡為研究終點(diǎn)時(shí)所做的校正曲線見(jiàn)圖3，并進(jìn)行了兩個(gè)模型 的Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)。結(jié)果顯示，在以MACCE和心原性死亡作為研究終點(diǎn)時(shí)，復(fù)合模型的校正度優(yōu)于單純模型（較小的χ2值和較大的P值）；而以全因死亡作為研究終點(diǎn)時(shí)，復(fù)合模型的校正度并未顯著惡化（P=0.73）。

圖3 CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分單純模型和復(fù)合模型校正圖：MACCE（A 和a）、全因死亡（B 和b）以及心原性死亡（C 和c）Figure 3 Calibration plots of the stand-alone CatLet? score and the adjusted CatLet? score with respect to MACCE （A and a），All-cause death （B and b），and Cardiac death （C and c）

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，血清白蛋白聯(lián)合CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分的復(fù)合模型優(yōu)于CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分單純模型，可更好地預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者的臨床預(yù)后，且具有較好的校正度。

本研究中，CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分越高，急性心肌梗死患者發(fā)生不良事件的可能性越大，這與本課題組既往研究結(jié)果一致［5-6，27］。該冠狀動(dòng)脈評(píng)分系統(tǒng)是一個(gè)基于血管解剖的評(píng)分系統(tǒng)，不包含任何臨床因素。然而，既往研究已經(jīng)表明臨床因素可以改善血管解剖評(píng)分系統(tǒng)的預(yù)測(cè)能力。例如，將SYNTAX評(píng)分和ACEF［年齡（age），肌酐（creatinine），左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction）］評(píng)分相乘得到的臨床S Y N TA X 評(píng)分優(yōu)于單純SYNTAX和ACEF評(píng)分，其MACCE和全因死亡C指數(shù)均有顯著增加［28-29］；包括臨床指標(biāo)的Logistic臨床SYNTAX評(píng)分，其預(yù)測(cè)預(yù)后能力也優(yōu)于單純SYNTAX評(píng)分［30］。

一項(xiàng)針對(duì)接受PCI手術(shù)的ST段抬高型心肌梗死患者進(jìn)行的中位數(shù)42個(gè)月的隨訪研究顯示，入院時(shí)的低白蛋白血癥 （＜3.5 g/dl）是死亡（HR2.98，95%CI1.35～6.58，P=0.007）和發(fā)生心力衰竭（HR2.96，95%CI1.44～2.08，P=0.001）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［20］。既往研究也發(fā)現(xiàn)，低血清白蛋白（≤3.62 g/dl）與首發(fā)心肌梗死患者的遠(yuǎn)期全因死 亡（HR1.74，P=0.003）、心血管死亡（HR1.64，P=0.022）和心原性死亡（HR1.59，P=0.048）獨(dú)立相關(guān)［16］。本研究中血清白蛋白與急性心肌梗死患者多種結(jié)局密切相關(guān)，且低血清白蛋白（＜35 g/L）人群CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分更高，預(yù)后更差。本研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合了血清白蛋白的復(fù)合模型可更好地預(yù)測(cè)MACCE、全因死亡以及心原性死亡，且優(yōu)于單純模型。從模型的整體解釋能力、ROC分析，以及NRI和IDI 3個(gè)維度上一致證實(shí)了這一優(yōu)勢(shì)，其結(jié)果并不令人意外。

首先，本研究的研究人群僅納入了急性心肌梗死患者，而陳舊性心肌梗死、慢性閉塞性病變和心絞痛并沒(méi)有納入其中，故不清楚該研究結(jié)果是否可以在其他冠心病人群中再現(xiàn)；其次，本研究所采用的隊(duì)列雖經(jīng)過(guò)了統(tǒng)計(jì)測(cè)算得出，但是不得不承認(rèn)其樣本量較少，因此，有必要擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更多驗(yàn)證。復(fù)合模型優(yōu)于單純模型，可更好地預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者的臨床預(yù)后，且具有較好的校正度。本研究提示，血清白蛋白濃度與急性心肌梗死預(yù)后顯著相關(guān)，構(gòu)建冠狀動(dòng)脈解剖評(píng)分預(yù)測(cè)模型時(shí)應(yīng)考慮這一極易獲得而被忽視的血清學(xué)指標(biāo)。

表5 CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分單純模型和CatLet?冠狀動(dòng)脈評(píng)分復(fù)合模型在不同臨床研究終點(diǎn)中的NRI 值及IDI 值Table 5 Improved NRI and IDI of CatLet? score after the addition of serum albumin with respect to diff erent clinical outcomes

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突