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    布羅達(dá)單抗上市后安全警戒信號的挖掘與評價

    2023-05-05 05:05:20媛,陳晗,李銳,楊明,劉
    關(guān)鍵詞:挖掘出布羅警戒

    彭 媛,陳 晗,李 銳,楊 明,劉 福

    (1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 藥劑科,四川 南充 637000;2.川北醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院,四川 南充 637100)

    銀屑病又稱牛皮癬,是一種由免疫介導(dǎo)的慢性、炎癥性、復(fù)發(fā)性及系統(tǒng)性皮膚病[1-2]。研究顯示白細(xì)胞介素(IL)-17在該病的發(fā)生過程中起著重要作用[3],抗 IL-17抗體的上市開啟了銀屑病治療的新時代,突破了生物制劑只能作為二線治療的瓶頸[2]。布羅達(dá)單抗(Brodalumab)是一種新型的完全人源化單克隆抗體,以高親和力結(jié)合IL- 17A受體(IL-17RA),不僅抑制IL-17A,還可阻斷IL-17家族多種促炎因子,以獨特的作用機(jī)制產(chǎn)生強(qiáng)大的抗炎作用[4]。該藥2016年首次在日本上市,用于銀屑病性關(guān)節(jié)炎[5],目前在美國、歐盟、加拿大等國被批準(zhǔn)用于治療中重度斑塊性銀屑病[4]。作為新型抗銀屑病藥物,布羅達(dá)單抗應(yīng)用前景廣闊,但由于上市時間較短,安全性數(shù)據(jù)尚不充分,在用藥安全方面存在一定風(fēng)險,有必要對該藥進(jìn)行上市后的安全性評價。

    不良事件報告系統(tǒng)(adverse event reporting system,AERS)作為美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration,FDA)監(jiān)測和評價上市藥品安全性的數(shù)據(jù)庫,具有信息量大、數(shù)據(jù)豐富等優(yōu)勢[6]。本研究擬通過AERS挖掘和評價布羅達(dá)單抗的安全警戒信號,以期為臨床合理用藥提供參考。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)來源 由于布羅達(dá)單抗2016年首次上市,因此選取2016年第一季度至2022年第一季度的AERS數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

    1.2 數(shù)據(jù)處理 除去非藥物、重復(fù)、不確定的報告,納入首要懷疑(primary suspect drug,PS)藥物名稱為“brodalumab” “siliq” “l(fā)umicef” “kyntheum”的報告。

    1.3 挖掘方法 目前用于信號挖掘的方法包括報告比值比(ROR)法、多項伽瑪泊松分布縮減(MGPS)、比例報告比(PRR)法等。國際上尚未建立挖掘方法的金標(biāo)準(zhǔn),不同機(jī)構(gòu)采用不同的方法[7]。ROR法為荷蘭藥物警戒中心使用,靈敏度高、偏倚少[8],本研究采用此法,計算公式見表1。

    表1 ROR法所需的四格表

    ②挖掘標(biāo)準(zhǔn):若a≥3且ROR 95%CI下限>1,則提示生成一個安全警戒信號。

    1.4 信號分類AERS 采用藥事管理醫(yī)學(xué)詞典(MedDRA)的首選語(preferred term,PT)對(adverse drug reaction,ADR)進(jìn)行編碼[9]。將挖掘出的安全警戒信號按照MedDRA 23.1(英文版)的系統(tǒng)器官分類(SOC)進(jìn)行整理。

    2 結(jié)果

    2.1 ADR報告基本情況 2016年第一季度至2022年第一季度AERS中首要懷疑布羅達(dá)單抗ADR報告數(shù)為4 431例,涉及患者人數(shù)1 110,男性(59.28%)多于女性(40.27%);年齡集中在45~65歲(40.72%);臨床結(jié)局最多的為其他嚴(yán)重后果(56.67%),其次為住院或住院時間延長(32.97%);上報國家中以加拿大的上報數(shù)最多(29.73%),具體情況見表2。

    表2 布羅達(dá)單抗ADR報告基本信息

    2.2 信號挖掘結(jié)果 挖掘出安全警戒信號206個,新的信號共188個,涉及23個SOC。ADR報告數(shù)前3位SOC依次為皮膚和皮下組織病癥(333例)、感染和傳染病癥(304例)、肌肉骨骼和結(jié)締組織病癥(281例);信號數(shù)位居前3位SOC分別為感染和傳染病癥(36個)、皮膚和皮下組織病癥(21個)、全身性疾病及給藥部位反應(yīng)(18個)。生殖系統(tǒng)和乳房病癥、免疫系統(tǒng)病癥的報告數(shù)(3例)及信號數(shù)(1個)均為最少者。SOC分布詳見圖1。

    圖1 布羅達(dá)單抗安全警戒信號分類

    挖掘出的信號中說明書有提及的僅18個,分別為甲癬、口腔念珠菌病、足癬、體癬、鼻咽炎、咽炎、念珠菌感染、生殖器念珠菌病、結(jié)核、關(guān)節(jié)痛、肌痛、注射部位不適、自殺意念、嚴(yán)重抑郁、中性粒細(xì)胞減少、口咽痛、口腔真菌感染、食道念珠菌病。所有的信號中,以銀屑病的報告數(shù)最多,高達(dá)179例、其次為關(guān)節(jié)痛(104例)、藥物漏服(88)、藥物給予時間不當(dāng)(63例)、銀屑病關(guān)節(jié)病(62例)、自殺意念(54例)等。信號及報告數(shù)見表3。

    表3 布羅達(dá)單抗安全警戒信號挖掘結(jié)果

    續(xù)表3

    3 討論

    藥物臨床試驗常存在參加人數(shù)少、納排嚴(yán)格、觀察時間短等局限性,許多罕見的、潛伏期長ADR難以發(fā)現(xiàn)[10],ADR監(jiān)測則可以彌補(bǔ)這些不足,為上市后再評價提供服務(wù)。本次研究挖掘出布羅達(dá)單抗安全警戒信號206個,涉及23個SOC,新的ADR共188個。說明書提到該藥最常見ADR(發(fā)生率≥1%)包括關(guān)節(jié)痛、頭痛、疲勞、腹瀉、口咽痛、惡心、肌痛、注射部位反應(yīng)、流感、中性粒細(xì)胞減少癥和癬感染?,F(xiàn)結(jié)合有關(guān)研究,對布羅達(dá)單抗的安全性問題進(jìn)行探討。

    3.1 皮膚和皮下組織 藥品說明書較少提及此系統(tǒng)的ADR,同屬抗IL-17抗體的司庫奇尤單抗、依奇珠單抗亦是如此,但本研究中布羅達(dá)單抗皮膚和皮下組織病癥的報告數(shù)及信號數(shù)占比分別為14.87%、10.34%,均居前列,司庫奇尤單抗、依奇珠單抗在上市后的安全性研究中同樣顯示該系統(tǒng)的ADR較常見[11],考慮與臨床試驗的局限性有關(guān)。此外,已有布羅達(dá)單抗致掌跖膿皰病的個案報道[12],由此看來布羅達(dá)單抗與皮膚和皮下組織病癥存在較強(qiáng)關(guān)聯(lián),提示臨床用藥時須密切觀察患者的皮膚變化,尤其避免皮膚剝脫、類天皰瘡、多行紅斑等嚴(yán)重ADR的發(fā)生。

    3.2 感染 對于感染,說明書提到使用該藥可能會增加感染的風(fēng)險,已有嚴(yán)重感染發(fā)生;在用藥前應(yīng)評估患者是否感染結(jié)核;臨床試驗顯示接受布羅達(dá)單抗治療的患者發(fā)生嚴(yán)重感染和真菌感染的幾率均高于安慰劑。研究結(jié)果顯示該藥在感染和傳染病癥的信號個數(shù)位居第一,ADR報告數(shù)位居第二,可進(jìn)一步證實布羅達(dá)單抗與感染間存在較強(qiáng)關(guān)聯(lián)。同時感染類型多種多樣,涵蓋人體大部分的器官系統(tǒng),臨床應(yīng)引起重視,對于已有感染或感染風(fēng)險高者應(yīng)權(quán)衡利弊,慎重用藥,用藥期間做好病情觀察,及時調(diào)整治療方案。對于布羅達(dá)單抗引起感染的機(jī)制,有研究稱嚴(yán)重感染、念珠菌病與該藥的免疫抑制作用有關(guān)[13]。Amy認(rèn)為IL-17對細(xì)胞外病原體(包括酵母)的免疫至關(guān)重要,IL-17軸基因的缺陷與慢性皮膚黏膜念珠菌病有關(guān)[14]。Kammüller稱生物治療藥物通過阻斷適應(yīng)性和先天免疫的關(guān)鍵介質(zhì),可能會增加機(jī)會性感染的風(fēng)險。IL-17A在皮膚黏膜屏障的免疫防御中發(fā)揮作用,并可能在結(jié)核分枝桿菌感染期間發(fā)揮作用[15]。

    3.3 炎癥性腸病 說明書提到布羅達(dá)單抗臨床試驗期間發(fā)生了克羅恩病,提醒若患者在服藥時若發(fā)生了克羅恩病,需立即停藥,司庫奇尤單抗、依奇珠單抗亦有相關(guān)警示。有研究稱銀屑病與炎癥性腸病存在顯著關(guān)聯(lián)??笽L-17治療在免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病中取得了成功,但不包括炎癥性腸病。相反,在使用該類藥物的臨床試驗期間已經(jīng)報告了現(xiàn)有炎癥性腸病的發(fā)作和新發(fā)疾病的報告。對于克羅恩病,布羅達(dá)單抗未顯示出臨床療效[14]?;仡欍y屑病和炎癥性腸病相關(guān)研究可明確布羅達(dá)單抗必須謹(jǐn)慎用于已知炎癥性腸病患者的治療[16]。盡管本次研究未挖掘出相關(guān)信號,但從現(xiàn)有的證據(jù)來看,二者相關(guān)性較強(qiáng),布羅達(dá)單抗應(yīng)避免用于炎癥性腸病患者。

    3.4 精神癥狀 布羅達(dá)單抗所有的臨床試驗中共報告了6例完成的自殺事件,因此FDA發(fā)布了黑框警告,但迄今為止尚無證據(jù)表明二者存在因果關(guān)聯(lián)[13]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)與普通人群及其他皮膚病患者相比,銀屑病患者焦慮、抑郁、自殺意念和自殘程度的發(fā)生率更高[17],提醒醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)意識到這種關(guān)聯(lián),在面對患者時能提供必要的干預(yù)。目前尚無明確的證據(jù)表明單克隆抗體會影響人類的神經(jīng)功能和調(diào)節(jié)行為,也沒有足夠的證據(jù)確定布羅達(dá)單抗與自殺意念和行為有關(guān),因此建議在接受布羅達(dá)單抗治療前,醫(yī)師應(yīng)篩查患者的精神疾病,評估風(fēng)險和獲益,以降低自殺意念和行為風(fēng)險[18]。

    3.5 惡性腫瘤 銀屑病與某些癌癥發(fā)病率增加有關(guān),該病患者淋巴造血系統(tǒng)腫瘤、胰腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險增加,病史長者風(fēng)險進(jìn)一步升高[19],這種風(fēng)險可能與免疫功能受損有關(guān)[20]。臨床研究顯示布羅達(dá)單抗似乎具有低致癌風(fēng)險,受試者治療期間惡性腫瘤發(fā)生率較低,52周的試驗中有惡性腫瘤病史的患者很少發(fā)生惡性腫瘤事件[21]。布羅達(dá)單抗的一項長期臨床試驗及1年、2年美國藥物警戒研究的惡性腫瘤發(fā)生率分別為0.009、0.01、0.008患者/年[22]。在3年的美國藥物警戒研究分析中,25名患者報告了30例惡性腫瘤(0.01患者/年),包括卵巢癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、腎癌和膽囊癌、漿細(xì)胞骨髓瘤等,但尚未確定與布羅達(dá)單抗有關(guān)[23]。本研究挖掘出8個腫瘤信號,以現(xiàn)有的資料來看似乎布羅達(dá)單抗致癌風(fēng)險小,但尚需更多的研究證實。

    3.6 心血管事件 報道稱銀屑病通常與多種合并癥尤其是心血管疾病有關(guān)。IL-17可通過促進(jìn)慢性血管炎癥而與動脈粥樣硬化相關(guān),因此可能導(dǎo)致銀屑病患者患心血管疾病的風(fēng)險增加[24]。布羅達(dá)單抗及其他抗IL-17抗體通過阻斷IL-17減少血管炎癥,減少動脈粥樣硬化病變的發(fā)展對心血管事件的風(fēng)險產(chǎn)生積極影響[25]。在布羅達(dá)單抗上市前的臨床試驗中有2名患者死于心臟驟停,1名死于卒中[14]。目前關(guān)于布羅達(dá)單抗心血管安全性問題的報道極少,該藥發(fā)生心血管事件的風(fēng)險尚不明確,此次研究挖掘出了多個相關(guān)信號,且均為新的ADR,提示布羅達(dá)單抗有引起心血管事件的可能,但仍有待于進(jìn)一步的研究。

    3.7 其他 本研究中肌肉骨骼和結(jié)締組織病報告數(shù)位居第三,關(guān)節(jié)痛也為該藥最常見的ADR之一,但目前尚無相關(guān)機(jī)制報道。藥品說明書提到該藥會引起中性粒細(xì)胞減少,但確切的機(jī)制尚不清楚,有研究者認(rèn)為與該藥的免疫抑制有關(guān)[13]。一項動物研究發(fā)現(xiàn)IL-17可通過粒細(xì)胞集落刺激因子參與中性粒細(xì)胞穩(wěn)態(tài),IL-17R缺陷小鼠的中性粒細(xì)胞水平低于野生型小鼠[26]。此外,Okazaki等[27]報道一名日本男子服用布羅達(dá)單抗發(fā)生自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎重疊綜合征,結(jié)合本研究挖掘出多個肝膽病癥信號,提示臨床應(yīng)注意布羅達(dá)單抗導(dǎo)致肝膽疾病的風(fēng)險。另外本研究還挖掘出神經(jīng)、呼吸、眼、消化等系統(tǒng)的多個新信號,提示布羅達(dá)單抗有引起這些ADR的可能,建議臨床用藥時加強(qiáng)監(jiān)測,減少用藥風(fēng)險。

    綜上所述,本研究利用AERS首次對布羅達(dá)單抗進(jìn)行了上市后ADR監(jiān)測評價,并結(jié)合現(xiàn)有資料對皮膚、感染、惡性腫瘤等方面進(jìn)行了重點探討,不僅可為臨床合理使用布羅達(dá)單抗提供信息參考,也可為接下來的藥物警戒提供數(shù)據(jù)支持。需要指出的是,AERS存在報告偏倚、低報、漏報等可能影響研究結(jié)果[28],數(shù)據(jù)挖掘產(chǎn)生的信號也不代表藥物與ADR間必然的因果關(guān)聯(lián),尚需進(jìn)一步的分析和評估[29]。

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