莫西沙星與左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦治療社區(qū)獲得性肺炎的臨床優(yōu)勢比較

婁梅梅,王海亮,徐蘭霞

社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是在院外由細菌、病毒、衣原體和支原體等多種微生物所引起的呼吸系統(tǒng)感染性疾病[1],包括具有明顯潛伏期的病原體感染而入院后在潛伏期內(nèi)發(fā)病的肺炎。有研究表明,CAP在醫(yī)院感染性相關(guān)疾病中占有較大比重,尤其是急診科中約占17.5%。隨著年齡的增長,CAP的發(fā)生率也明顯升高,年齡>60歲的患者發(fā)生CAP的比例高達28.7%,CAP作為呼吸科一類常見疾病,伴隨近年來我國老齡化程度、大氣污染日漸加劇,其發(fā)病率也在逐年升高[2-3]。目前,臨床上對于CAP以抗菌藥物治療為主,通常以大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類藥物為主。近年來隨著抗菌藥物的不規(guī)范使用,大部分病原體的耐藥性逐漸升高,傳統(tǒng)的抗菌藥物療效并不顯著,因此,迫切需要尋找一種安全、有效、經(jīng)濟、適宜的CAP治療方案。檢索醫(yī)院近兩年呼吸道感染患者發(fā)現(xiàn),臨床常用于治療CAP的方案有兩種：單用莫西沙星(拜復(fù)樂)、左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦(可樂必妥)。本文根據(jù)臨床應(yīng)用及相關(guān)指南推薦比較莫西沙星與左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦治療CAP的有效性、安全性、經(jīng)濟性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2019年3月—2021年1月山東省濰坊市人民醫(yī)院收治的非重癥CAP患者87例,根據(jù)用藥差異分為試驗組45例和對照組42例。試驗組男23例,女22例;平均年齡(52.9±16.3)歲;病程(10.6±4.4)d。對照組男21例,女21例;平均年齡(55.2±20.1)歲;病程(11.8±4.6)d。2組患者性別、年齡、病程等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18周歲;符合《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[4]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及住院治療標(biāo)準(zhǔn);入組前3 d未應(yīng)用其他抗菌藥物;無喹諾酮類抗菌藥物過敏史。排除標(biāo)準(zhǔn)：需入住重癥監(jiān)護室的肺炎患者及其他類型肺炎(醫(yī)院獲得性肺炎、吸入性肺炎等);有明顯肝腎、心功能不全者;惡性腫瘤患者;妊娠期、哺乳期或未適當(dāng)避孕女性。

1.3 治療方法 試驗組患者采用鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液(拜復(fù)樂,拜耳醫(yī)藥保健有限公司廣州分公司生產(chǎn))0.4 g靜脈滴注,每天1次,連續(xù)治療5～10 d。對照組患者采用注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(聯(lián)邦他唑仙,珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司生產(chǎn))每次4.5 g靜脈滴注,每8小時或每12小時1次;左氧氟沙星氯化鈉注射液[可樂必妥,第一三共制藥(北京)有限公司生產(chǎn)]每次0.5 g靜脈滴注,每天1次,連續(xù)治療5～10 d。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組臨床療效、不良反應(yīng)及臨床應(yīng)用現(xiàn)狀,結(jié)合相關(guān)指南推薦,探尋最優(yōu)方案。檢索病例,收集整個治療周期內(nèi)2組患者治療前后的肺部CT檢查情況。

1.5 療效評價指標(biāo) 結(jié)合患者治療前后的臨床表現(xiàn)(咳嗽、咯痰、體溫、肺部濕啰音)、胸部影像學(xué)檢查等評定療效。治愈：體溫恢復(fù)正常、咳嗽、咯痰、肺部濕啰音等呼吸道癥狀徹底消失,胸部X線或CT檢查結(jié)果顯示病灶明顯吸收;有效：體溫下降,咳嗽、咯痰、肺部濕啰音等呼吸道癥狀基本消失,胸部X線或CT檢查結(jié)果顯示病灶大部分吸收;無效：呼吸道癥狀較治療前無改變、復(fù)發(fā)甚至惡化。總有效率=治愈率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 試驗組總有效率為93.3%,對照組總有效率為90.5%,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.240,P=0.624),見表1。

表1 對照組與試驗組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 不良反應(yīng)比較 試驗組不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.4%(2/45),對照組總發(fā)生率為7.1%(3/42),差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.292,P=0.589),見表2。因納入研究的樣本量偏少,雖不能真正反映兩種治療方案的安全性差異,但試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,且文獻檢索發(fā)現(xiàn)莫西沙星的不良反應(yīng)發(fā)生率低于兩藥聯(lián)用[5-6],由此可判斷單用拜復(fù)樂治療CAP患者的安全性優(yōu)于可樂必妥聯(lián)合聯(lián)邦他唑仙。

表2 對照組與試驗組患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

2.3 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀比較 經(jīng)臨床調(diào)研及病例檢索發(fā)現(xiàn),試驗組拜復(fù)樂使用時無需皮試,每次0.4 g,每天1次,靜脈滴注時間90～120 min;腎功能衰竭患者無需調(diào)整劑量;單次治療藥品花費為196.7元。對照組可樂必妥聯(lián)合聯(lián)邦他唑仙：聯(lián)邦他唑仙需皮試,每次4.5 g,每天2～3次,每天總靜脈輸注時間3～4 h;腎功能衰竭患者需按照腎功能受損程度調(diào)整劑量;單次藥品花費188.55～233.17元,見表3。通過以上比較發(fā)現(xiàn),試驗組較對照組具有以下優(yōu)勢：無需皮試更適用于急癥患者;腎功能受損患者無需調(diào)整劑量,更適用于腎功能不全的患者;給藥頻次為每天1次,給藥時間較短,患者依從性較高;藥品調(diào)配方便,便于臨床使用;藥品單價適中,具有一定的經(jīng)濟性。

2.4 抗菌藥物管理 2011年衛(wèi)生部辦公廳發(fā)布的《全國抗菌藥物臨床應(yīng)用專項整治活動方案》對抗菌藥物使用強度做出明確要求：抗菌藥物使用強度力爭控制在40 DDD(限定日劑量)以下。不同藥物、不同給藥方案,DDDs值(用藥頻度,累計DDD數(shù))均不同,試驗組單日DDDs值僅為1,而對照組單日DDDs值為1.64/1.96,試驗組優(yōu)于對照組。DDDs=該抗菌藥物消耗量(g)/DDD值(g);單日DDDs=日消耗量(g)/DDD值(g)。2組方案的具體情況見表4。

表4 對照組與試驗組治療方案的DDDs值比較

2.5 國內(nèi)外指南推薦 關(guān)于呼吸喹諾酮類藥物,我國CAP相關(guān)指南、呼吸道感染喹諾酮合理應(yīng)用專家共識及美國抗感染學(xué)會和胸科學(xué)會(IDSA/ATS)均推薦單用于CAP的治療。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會討論制定《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016版)》[4]中注明：對于輕中度CAP患者,推薦單用β-內(nèi)酰胺類或聯(lián)合多西環(huán)素、米諾環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類或單用呼吸喹諾酮類。與聯(lián)合用藥比較,呼吸喹諾酮類單藥治療不良反應(yīng)少、且無需皮試。因此國內(nèi)指南并不推薦左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦。據(jù)《2019 ATS/IDSA臨床實踐指南：成人社區(qū)獲得性肺炎的診斷和治療》[7],推薦住院患者使用呼吸喹諾酮類或頭孢曲松聯(lián)合大環(huán)內(nèi)酯類,只有ICU患者推薦使(氟喹諾酮類或大環(huán)內(nèi)酯類)+β-內(nèi)酰胺類。不僅如此,ABX 2015—2016推薦：莫西沙星為門診及住院CAP的單藥抗感染方案,并未推薦左氧氟沙星聯(lián)合其他抗菌藥物治療。因此,根據(jù)指南推薦,治療CAP時試驗組與對照組相比,優(yōu)選試驗組治療方案。

3 討 論

莫西沙星和左氧氟沙星均是具有廣譜活性和殺菌作用的呼吸喹諾酮類抗菌藥物,其作用機制為通過抑制細菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)及重組所需的拓撲異構(gòu)酶Ⅱ和Ⅳ而發(fā)揮抗菌作用。由于各自結(jié)構(gòu)有差異,在臨床抗菌譜、組織分布、藥代動力學(xué)、耐藥性方面、安全性方面也均存在一定差異。

左氧氟沙星是第三代喹諾酮類藥物,而莫西沙星作為第四代喹諾酮類抗菌藥物,在其結(jié)構(gòu)的第8位增加了一個甲氧基,第8位的甲氧基使莫西沙星抗革蘭陽性菌尤其是肺炎鏈球菌的抗菌活性大大增強,同時增加了對細菌的結(jié)合能力和對細胞的穿透力,對厭氧菌的抗菌活性也增強。據(jù)相關(guān)文獻報道,莫西沙星在治療肺炎支原體感染、沙眼衣原體感染方面是左氧氟沙星的8倍[8-10]。據(jù)戴薇等[11]報道,莫西沙星在肺巨噬細胞和上皮細胞襯液的濃度較左氧氟沙星高。在藥代動力學(xué)方面,評價濃度依賴性藥物的抗菌活性有兩個指標(biāo),一是AUC/MIC,另一個是Cmax/最低抑菌濃度(MIC)。莫西沙星的AUC/MIC可達>100,而左氧氟沙星則達不到這一水平[12-13];莫西沙星的Cmax/MIC也能達到>10的標(biāo)準(zhǔn),能快速根除細菌,細菌根除率較高。在耐藥性方面,莫西沙星在第7位增加了一個氮雙環(huán),可減少胞內(nèi)藥物的外排,減少耐藥性的發(fā)生。此外莫西沙星可作用于肺炎鏈球菌的兩個靶點,拓撲異構(gòu)酶2和4[14-15],從而干預(yù)細菌的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、繁殖,而左氧氟沙星只作用于拓撲異構(gòu)酶4,相對莫西沙星更易發(fā)生耐藥。檢索相關(guān)文獻及藥品說明書發(fā)現(xiàn),莫西沙星與左氧氟沙星不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胃腸系統(tǒng)、皮膚黏膜、神經(jīng)/精神系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、全身性損害、心血管系統(tǒng)、血管病、肝/腎系統(tǒng)等[5-6],在靜脈滴注莫西沙星的患者中,導(dǎo)致停藥的最常見不良事件為皮疹,發(fā)生率為0.1%～1%;靜脈滴注左氧氟沙星的患者中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率為6%左右,以腹瀉、嘔吐、惡心等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)為主。哌拉西林/他唑巴坦不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為皮膚系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng),具體表現(xiàn)為皮疹、充血性皮疹、皮膚瘙癢、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等。單用莫西沙星不良反應(yīng)發(fā)生率低于左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦的不良反應(yīng)發(fā)生率。劉蘭花[16]研究顯示,莫西沙星不良反應(yīng)發(fā)生率為5.7%,低于左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦的17.1%;王曉航等[17-18]研究也顯示莫西沙星不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于左氧氟沙星。

表3 對照組與試驗組治療方案的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀比較

國內(nèi)多家制藥企業(yè)生產(chǎn)的莫西沙星注射液已獲得化學(xué)藥品注冊分類4類獲批,藥品的療效與原研藥品相近或一致,但其價格遠低于原研藥,檢索山東省藥械集中采購平臺發(fā)現(xiàn),部分已納入國家集采的藥品價格在32.7～35.27元/瓶(支)。如能通過藥品臨床綜合評價,證明原研藥與仿制藥具有相同的安全性與有效性,則相較于左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦方案,應(yīng)用莫西沙星注射液治療CAP具有更好的經(jīng)濟性。

綜上所述,莫西沙星與左氧氟沙星聯(lián)合哌拉西林/他唑巴坦治療CAP患者的臨床療效相當(dāng),但莫西沙星不良反應(yīng)發(fā)生率低,患者依從性高,具有一定的經(jīng)濟性,且獲得指南認(rèn)可,更有利于醫(yī)療機構(gòu)進行抗菌藥物應(yīng)用管理。此外,醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)聯(lián)合藥監(jiān)部門,積極開展藥品臨床綜合評價項目,客觀、全面的分析國家集采中標(biāo)產(chǎn)品的安全性、有效性、經(jīng)濟性、適宜性,確保臨床醫(yī)師與患者能夠放心的選用集采藥品。同時,審方藥師應(yīng)不斷加強自身學(xué)習(xí),掌握更適宜的用藥方案,與臨床醫(yī)師一道保障患者用藥安全、有效、經(jīng)濟、適宜。

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