丙戊酸鈉緩釋片誘發(fā)急性胰腺炎1例藥學(xué)監(jiān)護(hù)

宋秋燁,韓赟

急性胰腺炎是一種以腹痛和血液胰酶水平升高為特點(diǎn)的胰腺炎性疾病。常見(jiàn)的病因有膽石、酒精、高三酰甘油血癥等,藥物引起的胰腺炎很少見(jiàn)。筆者以1例癲癇患者口服丙戊酸鈉緩釋片誘發(fā)急性胰腺炎的藥學(xué)監(jiān)護(hù)為例,介紹臨床中藥師通過(guò)參與醫(yī)師中西醫(yī)結(jié)合治療方案的制定,對(duì)患者進(jìn)行全程中西藥學(xué)監(jiān)護(hù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者,女,53歲,主因“上腹疼痛5 h”于2019年5月23日入院。查體：T 38.1 ℃,HR 90 次/min,R 18 次/min,BP 134/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚,精神尚可,皮膚黏膜無(wú)黃染,舌淡紅,苔薄黃膩,脈滑。腹平軟,上腹部可見(jiàn)一長(zhǎng)約20 cm縱行陳舊性手術(shù)瘢痕,上腹壓痛明顯,余腹部無(wú)壓痛,腹部無(wú)反跳痛,腹部未觸及包塊,肝脾肋下未觸及,墨菲(Murphy)征陰性,移動(dòng)性濁音陰性,腸鳴音正常,雙腎區(qū)無(wú)明顯叩擊痛。我院急診科查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC) 11.21×109/L,中性粒細(xì)胞百分比(NE%)75.1%,淋巴細(xì)胞百分比(LY%)20.0%,超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)4 mg/L,血清脂肪酶(LPS)5 645.0 U/L,血清淀粉酶(AMS)553 U/L。腹部CT平掃：急性胰腺炎,建議治療后復(fù)查;重度脂肪肝、胃及胰腺術(shù)后改變;左腎囊腫可能。心電圖：正常心電圖。既往有“高血壓”病史12年,口服“厄貝沙坦氫氯噻嗪150 mg每天1次、苯磺酸左氨氯地平片2.5 mg每天1次”降壓,血壓控制尚可。有“癲癇”病史2年,口服“丙戊酸鈉緩釋片0.5 g每天2次”。否認(rèn)糖尿病、冠心病、關(guān)節(jié)炎等慢性疾病史。2015年因“胰腺黏液性囊腺瘤”行“胰腺黏液性囊腺瘤切除術(shù)+胃部分切除術(shù)+十二指腸部分切除術(shù)”,具體不詳,2016年因“腹壁切口疝”行手術(shù)治療,否認(rèn)過(guò)敏史。中醫(yī)診斷：腹痛,濕熱壅滯證;西醫(yī)診斷：1.急性胰腺炎,2.高血壓病,3.癲癇。

入院后完善相關(guān)檢查,復(fù)查血常規(guī)+生化：WBC 10.88×109/L,NE% 68.8%,LY% 26.8%,LPS 500.0 U/L,AMS 245.9 U/L,hs-CRP 64.23 mg/L,降鈣素原(PCT)0.458 ng/ml。肝功能、血脂、甲狀腺功能、腫瘤9項(xiàng)、免疫球蛋白系列、凝血指標(biāo)均無(wú)異常。入院后予以禁食,生長(zhǎng)抑素3 mg+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注,每12小時(shí)1次抑制胰酶分泌;艾司奧美拉唑40 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注每天2次抑制胃酸分泌;頭孢美唑2 g+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注每天2次聯(lián)合奧硝唑氯化鈉注射液100 ml ∶0.5 g靜脈滴注每天2次抗感染治療;脂溶性維生素Ⅱ/水溶性維生素+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注每天1次,20AA復(fù)方氨基酸40 g+丙氨酰谷氨酰胺10 g靜脈滴注每天1次,轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)250 ml靜脈滴注每天1次營(yíng)養(yǎng)支持;中藥清熱利濕通腑方對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。5月30日復(fù)查血常規(guī)+生化：WBC 4.86×109/L,NE% 32.3%,hs-CRP 1.84 mg/L,LPS 174 U/L,AMS 62 U/L。5月31日病情好轉(zhuǎn)準(zhǔn)予出院。

2 藥學(xué)服務(wù)

2.1 辨證應(yīng)用抗感染藥物 根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》(2019版)推薦,急性胰腺炎患者不推薦靜脈使用抗生素預(yù)防感染[1]。易感人群(如膽道梗阻、高齡、免疫功能低下等)可能發(fā)生腸源性細(xì)菌易位。在急性胰腺炎的犬科模型中,腸系膜淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處部位均發(fā)現(xiàn)定植于腸道的質(zhì)粒標(biāo)記性大腸埃希菌[2]?？蛇x擇喹諾酮類(lèi)、第3代頭孢菌素、碳青霉烯類(lèi)及甲硝唑等預(yù)防感染。該患者2015年行“胰腺黏液性囊腺瘤切除術(shù)+胃部分切除術(shù)+十二指腸部分切除術(shù)”,2016年因“腹壁切口疝”行手術(shù)治療,入院時(shí)T 38.1 ℃,WBC 10.88×109/L,hs-CRP 64.23 mg/L,PCT 0.458 ng/ml,選擇頭孢美唑+奧硝唑抗感染治療。

2.1.1 藥物選擇：考慮患者有癲癇病史,平素口服丙戊酸鈉緩釋片抗癲癇治療,藥師翻查資料：(1)范銘[3]對(duì)喹諾酮類(lèi)致1 161例不良反應(yīng)分析中,癲癇發(fā)作68例,涉及左氧氟沙星(28例)、環(huán)丙沙星(9例)、氧氟沙星(7例)等11種喹諾酮類(lèi)藥物,與其含有氟原子,脂溶性增強(qiáng),易透過(guò)血腦屏障,抑制中樞GABA與受體結(jié)合導(dǎo)致癲癇發(fā)作。(2)頭孢菌素可拮抗γ-氨基丁酸與受體結(jié)合,抑制中樞遞質(zhì)氨基酸的合成和運(yùn)輸,同時(shí)抑制中樞神經(jīng)遞質(zhì)Na+-K+-ATP酶,靜息膜電位降低導(dǎo)致中樞反應(yīng)。頭孢替安、頭孢克肟、頭孢曲松、頭孢他啶及頭孢吡肟等均有誘發(fā)癲癇的報(bào)道。另外氧頭孢烯類(lèi)抗生素拉氧頭孢也有誘發(fā)癲癇的報(bào)道[4-5]。(3)碳青霉烯類(lèi)抗生素結(jié)構(gòu)的特異性容易導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生不良反應(yīng),且2位碳原子連接的側(cè)鏈體積越小,與中樞GABA受體親和力越強(qiáng),易誘發(fā)癲癇作用[6-7]。綜上考慮,根據(jù)急性胰腺炎抗菌譜應(yīng)覆蓋革蘭陰性桿菌和厭氧菌,藥師建議抗感染藥物選擇頭孢美唑聯(lián)合奧硝唑。頭孢美唑?yàn)榈?代頭孢菌素,可較好覆蓋革蘭陰性菌,且未見(jiàn)報(bào)道其致癲癇的不良反應(yīng),雖有個(gè)別報(bào)道稱(chēng)出現(xiàn)頭痛、頭暈及眩暈,但尚未確定兩者之間有明確的因果關(guān)系[8]。奧硝唑?yàn)榈?代硝基咪唑類(lèi)抗生素,最低抑菌濃度和最低殺菌濃度均較甲硝唑低,其抗厭氧菌優(yōu)勢(shì)明顯,且藥效持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[9]。雖有奧硝唑誘發(fā)癲癇的報(bào)道[10],但藥師認(rèn)為奧硝唑可聯(lián)合頭孢美唑抗菌治療。

2.1.2 抗菌藥物監(jiān)護(hù)分析：患者肝腎功能正常,頭孢美唑2 g每天1次,奧硝唑0.5 g每天2次用法用量合理,用藥期間密切關(guān)注患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及胃腸道反應(yīng),5月29日停用奧硝唑,5月31日停用頭孢美唑,療程合理,用藥期間未見(jiàn)不良反應(yīng)發(fā)生。

2.2 中藥湯劑的應(yīng)用 根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》(2019版)推薦,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的時(shí)機(jī)視病情的嚴(yán)重程度和胃腸道功能的恢復(fù)情況而定,只要患者胃腸動(dòng)力可耐受,建議盡早(入院后24～72 h)實(shí)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)[11-14]。中藥為急性胰腺炎的治療方法之一,有良好的療效。單味中藥,如生大黃口服或灌腸、芒硝外敷等可緩解腹痛、腹脹、全身炎性反應(yīng)[15-16];復(fù)方制劑如清胰湯、大承氣湯、柴芍承氣湯,有抗炎、緩解腸麻痹、保護(hù)腸黏膜屏障等作用[17-19]。

2.2.1 方劑的選擇：患者舌淡紅,苔薄黃膩,脈滑,治療上應(yīng)通里泄熱、和解少陽(yáng)為法,擬大承氣湯合大柴胡湯加減,組方：春柴胡10 g,炒白芍20 g,麩炒枳實(shí)20 g,煨木香10 g,玄明粉10 g,延胡索10 g,生大黃粉10 g,酒黃芩10 g。大黃、玄明粉配伍苦寒泄下,蕩滌腸胃;柴胡、黃芩和解清熱,除少陽(yáng)邪;枳實(shí)、木香行氣導(dǎo)滯,消痞除滿(mǎn);延胡索、白芍緩急止痛。患者禁食,口服該湯劑能盡早恢復(fù)腸道蠕動(dòng)功能,保護(hù)腸黏膜屏障功能。

2.2.2 中藥用藥監(jiān)護(hù)：患者未服用過(guò)中藥湯劑,用藥前對(duì)該中藥方有疑慮,藥師進(jìn)行用藥教育,禁食期間服用中藥方不僅可避免禁食可能引起的腸麻痹,還可縮短病程,減少并發(fā)癥?；颊弑硎纠斫夂蠓?。服用前藥師指導(dǎo)患者玄明粉臨用前溶于湯劑中后口服,早晚各1次。如服用湯劑中出現(xiàn)腹痛加重等現(xiàn)象及時(shí)告知醫(yī)師或藥師,避免病情加重。用藥期間患者無(wú)病情加重的現(xiàn)象發(fā)生。

2.3 抗癲癇藥物的使用 該患者于5月23日入院, 2015年因“胰腺黏液性囊腺瘤”行“胰腺黏液性囊腺瘤切除術(shù)+胃部分切除術(shù)+十二指腸部分切除術(shù)”,具體不詳。2016年因“腹壁切口疝”行手術(shù)治療。平素注重飲食,低脂飲食,未暴飲暴食,血糖、血脂均正常,無(wú)誘因出現(xiàn)急性胰腺炎,藥師高度懷疑與口服丙戊酸鈉緩釋片有關(guān)。

2.3.1 藥物不良反應(yīng)相關(guān)性評(píng)價(jià)：根據(jù)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)Karch和Lasagna分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn),患者服用丙戊酸鈉緩釋片2年,無(wú)暴飲暴食,血糖、血脂正常,故判斷患者此次急性胰腺炎發(fā)作很可能與丙戊酸鈉有關(guān)。可能的機(jī)制：(1)丙戊酸鈉引起甲狀旁腺功能亢進(jìn),升高的甲狀旁腺素促進(jìn)骨質(zhì)吸收,引起高鈣血癥。高鈣血癥易引起胰管結(jié)石[20]。兒童和成人服用丙戊酸鈉,已有致死性胰腺炎的報(bào)道,多發(fā)生在服藥半年內(nèi),也有發(fā)生在數(shù)年后。美國(guó)在丙戊酸鈉說(shuō)明書(shū)中已將胰腺炎寫(xiě)入黑底白字警告。(2)丙戊酸在肝臟的代謝途徑包括微粒體葡萄糖醛酸化,線粒體氧化,細(xì)胞色素P450依賴(lài)于氧化,結(jié)果至少產(chǎn)生五種代謝物。兩個(gè)重要的代謝物2-丙戊酸為活性物質(zhì)藥物代謝物,4-丙戊酸可能與毒性有關(guān)[21]。一些研究人員提出丙戊酸會(huì)導(dǎo)致超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶和谷胱甘肽過(guò)氧化物酶的減少,這些酶負(fù)責(zé)清除自由基,自由基的增加會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮通透性和脂質(zhì)過(guò)氧化作用的增加,從而導(dǎo)致組織損傷,進(jìn)而導(dǎo)致肝毒性和胰臟組織損傷[22]。

2.3.2 抗癲癇藥物調(diào)整：該患者2015年因“胰腺黏液性囊腺瘤”行“胰腺黏液性囊腺瘤切除術(shù)+胃部分切除術(shù)+十二指腸部分切除術(shù)”,胰腺功能存在不足,應(yīng)盡量避免服用對(duì)胰腺造成二次傷害的抗癲癇藥物。經(jīng)臨床藥師與醫(yī)師溝通,選用加巴噴丁控制癲癇。加巴噴丁(GBP)即1-(氨甲基)—環(huán)己烷乙酸,是人工合成氨基酸,結(jié)構(gòu)與γ-氨基丁酸(GABA)相似,但加巴噴丁抗驚厥作用的機(jī)制尚不明確,但動(dòng)物試驗(yàn)提示,與其他上市的抗驚厥藥物相似,加巴噴丁可抑制癲癇發(fā)作。

2.3.3 抗癲癇藥物監(jiān)護(hù)：藥師交待患者口服加巴噴丁可能的不良反應(yīng)有眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)及周?chē)运[,腹瀉、便秘、口干、惡心嘔吐、胃腸脹氣、眼球震顫、感覺(jué)異常及厭食,偶有出現(xiàn)視覺(jué)障礙(弱視、復(fù)視)、抑郁及情緒化傾向,這些不良反應(yīng)常見(jiàn)于用藥早期,只要從小劑量開(kāi)始,緩慢增加劑量,多數(shù)患者能耐受。如不能耐受及時(shí)到神經(jīng)內(nèi)科就診,減少藥物不良反應(yīng)發(fā)生。

2.4 營(yíng)養(yǎng)支持 根據(jù)《中國(guó)急性胰腺炎診治指南》(2019版)指出,既往認(rèn)為急性胰腺炎需禁食,避免刺激胰液分泌,使得胰腺休息。但由于疼痛、嘔吐等原因,無(wú)法耐受經(jīng)口飲食,需放置鼻空腸管進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持,如果能量不足,可輔以腸外營(yíng)養(yǎng)。

2.4.1 腸內(nèi)腸外營(yíng)養(yǎng)的選擇：患者拒絕放置鼻空腸管進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持,藥師與之溝通無(wú)果,最終決定輔以腸外營(yíng)養(yǎng)支持。選用脂溶性維生素Ⅱ/水溶性維生素、20AA復(fù)方氨基酸、丙氨酰谷氨酰胺及轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)靜脈滴注。

2.4.2 腸外營(yíng)養(yǎng)液監(jiān)護(hù)：丙氨酰谷氨酰胺注射液為高濃度溶液,不能直接靜脈滴注,需按1∶5的比例注入氨基酸溶液中進(jìn)行輸注,告知護(hù)士調(diào)配比例,避免因比例問(wèn)題引起不良反應(yīng),如使用該配置溶液中出現(xiàn)寒戰(zhàn)、惡心等情況應(yīng)立即停藥。腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng),如患者腹痛緩解應(yīng)盡早開(kāi)放飲食,減少菌群易位,降低感染性胰周壞死和其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[23-24]。

3 小 結(jié)

臨床上藥物誘發(fā)的胰腺炎情況較少見(jiàn),根據(jù)相關(guān)指南與專(zhuān)家共識(shí)的推薦,臨床醫(yī)師與臨床中藥師共同制定合理的中西藥物治療,選擇適當(dāng)?shù)目咕幬?辨證中藥湯劑的組方,重整抗癲癇用藥,嚴(yán)格把握腸外營(yíng)養(yǎng)制劑療程等,對(duì)胰腺功能存在不足患者進(jìn)行用藥教育,交代可能引起胰腺炎的相關(guān)藥物,避免同類(lèi)現(xiàn)象的再次發(fā)生。臨床中藥師在患者整個(gè)治療過(guò)程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù),促進(jìn)用藥安全、有效、合理,體現(xiàn)藥師的價(jià)值所在。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。