ADC 定量對鑒別肝血管周上皮樣腫瘤與肝細(xì)胞癌的價值

黃訓(xùn)波 張流柳 李暢 唐廣磊 張繁

肝血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤（perivascular epithelioid cell tumor，PEComa）屬于罕見間葉源性腫瘤［1］。本病罕見，缺乏特異性征象，術(shù)前準(zhǔn)確診斷較困難，一般易診斷為肝臟惡性腫瘤［2］。部分肝PEComa 在影像上常誤診為肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）［3］，術(shù)前常需要MRI 結(jié)合經(jīng)皮細(xì)針活檢來確診［4］。在治療上，肝PEComa 與HCC 也相差甚遠(yuǎn)，小的肝PEcoma 可密切隨訪，必要時進(jìn)行干預(yù)，但對于腫瘤較大或隨訪期間腫瘤明顯增大的患者則有手術(shù)指征［5］。因此鑒別肝PEComa 與HCC有助于患者的臨床決策，避免過度治療，術(shù)前診斷意義重大［6］。

肝PEComa 與HCC 在磁共振成像上的表現(xiàn)較為相似，國外研究發(fā)現(xiàn)女性發(fā)病和DWI 受限有助于區(qū)分兩者［7］。而表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）定量在鑒別實性良性和實性惡性肝臟病變有一定的作用［4］?；诖耍狙芯繑M通過ADC 定量鑒別肝PEComa 與HCC。

資料與方法

1.研究對象

收集2015 年1 月～2022 年12 月中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)手術(shù)病理證實的17 例肝PEComa臨床及MRI 資料，其中男6 例，女11 例，年齡29～69，（40.05±10.99）歲，中位年齡39 歲。

另外根據(jù)肝PEComa 性別匹配同期HCC 病例45 例，包括2 組（HCC-A 組19 例、HCC-B 組26例）?？偧{入標(biāo)準(zhǔn)為：（1）肝PEComa 和HCC 均為單發(fā)病灶；（2）術(shù)前均采用磁共振普美顯平掃加增強掃描及DWI 掃描；（3）MRI 掃描前腫瘤未接受任何治療。HCC-A 組需滿足以下條件：無乙肝病史、肝硬化、轉(zhuǎn)移和/或癌栓，血清甲胎蛋白陰性；HCC-B 組需滿足以下條件：有乙肝病史，輕度肝硬化，無癌栓及血清甲胎蛋白陰性。無肝硬化的具體要求是實驗室檢查無肝硬化證據(jù)，MRI 圖像上無肉眼可識別的肝硬化背景（包括無肝臟邊緣波浪狀改變，無脾大，無門靜脈高壓及側(cè)支循環(huán)開放等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者欠配合，呼吸運動偽影較大，影響觀察效果；（2）未采用普美顯增強及統(tǒng)一的DWI 掃描方案；（3）病灶靶區(qū)太小或靠近肝包膜，靶區(qū)出血、鈣化或壞死，無法滿足面積為20 mm2的ROI 測量。

本研究經(jīng)中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會審核通過，患者知情同意豁免。

2.MRI 檢查及影像評估

本研究采用Magneton Prisma 3.0 T 和Magneton Vida 3.0 T 超導(dǎo)MR 儀（Siemens Healthcare Sector，Erlangen，Germany）行上腹部平掃及動態(tài)增強掃描。采用16 通道體部線圈，取仰臥位進(jìn)行圖像采集，掃描范圍覆蓋膈頂至肝臟下緣?；颊呔谐Ｒ?guī)肝臟MRI 掃描序列，增強前包括屏氣相T2WI、T13DDixon 序列。特異性對比劑釓塞酸二鈉（gadoxetate disodium，Gd-EOB-DTPA，普美顯，Bayer）增強MRI 掃描采用T1WI 壓脂三維容積內(nèi)插屏氣檢查（three dimensional volume interpolated breath-hold examination，3D-VIBE）序列，包括增強前期、動脈期（3 期，靜脈注射后20～40 s 內(nèi)采集）、門靜脈期（3 期，50～70 s）、延遲期（1 期，100～120 s）、T2WI，DWI（b=0、50、400、800 s/mm2）及ADC 圖，肝膽特異期（延遲20 min）。Gd-EOB-DTPA 經(jīng)肘靜脈注射，流率為2 ml/s，劑量為0.1 ml/kg，對比劑與生理鹽水等比混合后注射，再注射20 ml 生理鹽水。本研究DWI 序列在動態(tài)增強最后一期和肝膽特異期的間期完成掃描。

由兩位從事腹部MR 診斷12 年及10 年經(jīng)驗的放射科醫(yī)生分別進(jìn)行影像學(xué)特征觀察和ADC值測量，兩位醫(yī)生盲法獨立評估和測量，意見不同時共同協(xié)商達(dá)成一致。MR 影像分析內(nèi)容包括：（1）形態(tài)學(xué)特征：定位、大小、有無出血鈣化囊變。（2）信號特點：T1WI、T2WI 序列；動態(tài)增強掃描動脈期及門脈期強化特點；肝膽特異期攝取情況；DWI 是否受限。ADC 定量：依據(jù)平掃和增強確定腫瘤實性組織，在實性組織中避開壞死、血管、鈣化及出血區(qū)，確定擴(kuò)散最受限區(qū)（多處擴(kuò)散受限時，測值確定擴(kuò)散最受限處），進(jìn)行ADC 值測量。采用圓形興趣區(qū)（region of interest，ROI），大小約20 mm2，每個病灶測三次，取兩人測量值的平均值。

3.統(tǒng)計分析

使用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均值±標(biāo)準(zhǔn)差或四分位數(shù)間距來表示，計數(shù)資料以例數(shù)及百分比來表示。計量資料的比較采用獨立樣本t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗；計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗或Fisher 精確檢驗。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under the curve，AUC）、診斷界值、敏感度和特異度。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

1.影像學(xué)特征

肝PEComa 組和兩組HCC 在MR 普美顯增強掃描的特征總結(jié)見表1。

表1 肝PEComa 組和兩組HCC 在MR 普美顯增強掃描的特征

肝PEComa 組增強表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”的比例為94.1%（16/17），與HCC-A 組84.2%（16/19）、HCC-B 組92.3%（24/26）相比，任意兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；肝膽特異期無對比劑攝取的比率三組依次為82.4%（14/17）、73.7%（14/19）、46.2%（12/26），兩兩相較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?！翱爝M(jìn)快出”的增強模式和肝膽特異期無對比劑攝取不能區(qū)分肝PEComa 和HCC（圖1～4）。

圖1 肝PEComa 患者，女，69 歲。a)T2WI 脂肪抑制序列肝左葉腫物呈高信號；b)DWI 高b 值（800 s/mm2）圖像上為高信號；c)ADC 圖呈稍低信號，擴(kuò)散輕度受限，最低ADC 值969.7×10-3 mm2/s；d)增強動脈早期肝左葉腫物明顯強化；e)門脈期肝左葉腫物強化減退，呈快進(jìn)快出改變；f)肝膽特異期無EOB 攝取，腫物整體呈低信號

2.ADC 值及診斷界值、診斷效能

腫瘤ADC 定量分析顯示各組最受限區(qū)域的ADC 值分別為，肝PEComa 組（791.9±298.8）×10-3mm2/s、HCC-A 組（576.39±154.61）×10-3mm2/s及HCC-B 組（560.71±166.01）×10-3mm2/s，肝PEComa組和任一HCC 組之間均存在顯著性統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），兩個HCC 組之間無顯著性統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞0.05）。以ADC值鑒別診斷肝PEComa 和HCC的診斷界值為785.75×10-3mm2/s，診斷敏感度76.5%和特異度95.0%，AUC 為788×10-3mm2/s[（608～968）×10-3mm2/s]。

討 論

1.肝PEComa 的臨床特點

圖2 HCC 患者，女，66 歲。a)T2WI 示肝左葉腫物呈高信號；b)DWI 高b 值（800 s/mm2）圖像上為高信號；c)ADC 圖呈稍低信號，擴(kuò)散受限，最低ADC 值577.2×10-3 mm2/s；d)增強動脈早期肝左葉腫物明顯強化；e)門脈期肝左葉腫物強化減退，呈快進(jìn)快出改變；f)肝膽特異期腫物少量EOB 攝取，整體呈稍低信號

圖3 肝PEComa 患者，女，44 歲。a)T2WI 脂肪抑制序列肝右葉腫物呈高信號；b)DWI 高b 值（800 s/mm2）圖像上為高信號；c)ADC 圖呈稍低信號，擴(kuò)散輕度受限，最低ADC 值725.7×10-3 mm2/s；d)增強動脈早期肝左葉腫物明顯強化；e)門脈期肝左葉腫物強化減退，呈快進(jìn)快出改變；f)肝膽特異期腫物少許EOB 攝取，整體呈稍低信號

圖4 HCC 患者，女，50 歲。a)T2WI 示肝右葉腫物呈高信號；b)DWI 高b 值（800 s/mm2）圖像上為高信號；c)ADC 圖呈明顯低信號，擴(kuò)散明顯受限，最低ADC 值504.1×10-3 mm2/s；d)增強動脈早期肝右葉腫物明顯強化；e)門脈期肝右葉腫物強化減退，呈快進(jìn)快出改變；f)肝膽特異期未見EOB 攝取，腫物整體呈低信號

血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤（PEComa）最早由Ishlakand 于1976 年報道，根據(jù)其組織成分可分為混合型、脂肪瘤型、肌瘤型和血管瘤型。其組織學(xué)特征是HMB-45 陽性，通常發(fā)生在非肝硬化的女性患者［8］。血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤包括上皮樣PEComa 和肝血管平滑肌脂肪瘤（hepatic angiomyolipoma，HAML），均可包含平滑肌細(xì)胞、脂肪組織和血管成分［1］。本文納入的PEComa 即上皮樣PEComa，具有惡性潛能［9］。

既往認(rèn)為，肝PEComa 的MR 診斷要點包括：肝內(nèi)結(jié)節(jié)或腫塊呈圓形或類圓形，邊界清楚，膨脹生長，偶見出血、壞死和囊變；T1WI 上表現(xiàn)為低信號，T2WI 高信號，DWI 明顯受限；動脈期高強化，門脈期廓清，具有快進(jìn)快退的特點［10］，與HCC 影像特點極其相似［11］。有研究表明對于無肝硬化背景下的女性患者而言，即使采用肝釓塞酸（普美顯）行增強MR 掃描，肝PEComa 也很容易被誤診為HCC［12］。根據(jù)影像學(xué)特點，結(jié)合乙肝肝硬化背景和甲胎蛋白升高，臨床工作中診斷HCC 并不困難，但是仍有10%～12% HCC 發(fā)生在無肝硬化的患者中［7］。在臨床特點相似的情況下，術(shù)前準(zhǔn)確鑒別肝PEComa 與HCC 存在較大挑戰(zhàn)。目前對于肝PEComa 治療尚無共識，有文獻(xiàn)指出腫瘤小于5 cm且穿刺活檢無明顯惡性特征，可采用密切隨訪定期觀察［13］；對于腫瘤較大或隨訪期間腫瘤進(jìn)展，或者影響肝功能、有自發(fā)破裂出血或惡變傾向，則應(yīng)考慮手術(shù)切除［5,14,15］。而HCC 應(yīng)及早干預(yù)，兩者的處理是有較大差異的；因此，術(shù)前準(zhǔn)確鑒別兩者具有重要的臨床意義，可避免肝PEComa 患者因誤診為HCC 而接受不必要的治療。

既往有學(xué)者開展了多項關(guān)于肝PEComa 和HCC 鑒別的研究。Lee 等［7］通過比較一系列的MR增強征象，認(rèn)為女性患者的MR 特征（包括引流靜脈早期強化、假包膜的強化、擴(kuò)散受限、門脈期信號特點、瘤內(nèi)血管）可以幫助區(qū)分兩者，但是除了性別差異診斷效能較高之外，盡管其他征象特異度較高，但診斷敏感度低；診斷參數(shù)多且復(fù)雜，不容易為基層醫(yī)生掌握。影像組學(xué)的方法對于鑒別兩者的AUC 相對較高（可達(dá)72%左右），但存在實施條件的限制［16］，臨床可行性有限。實際臨床工作中，無乙肝肝硬化背景的女性HCC 患者也非鮮見，所以尋找一種更簡單易行的鑒別手段很有必要。

2.研究設(shè)計及結(jié)果分析

研究表明多種良惡性病變ADC 值存在顯著差異，其中ADC 值可以很好地區(qū)分肝臟良性和惡性病變［17］，惡性腫瘤具有高細(xì)胞密度和低細(xì)胞外空間體積，這是水質(zhì)子擴(kuò)散受阻和產(chǎn)生低ADC 值的原因；相反，各種良性病變的特點是細(xì)胞外基質(zhì)增多，細(xì)胞密度無明顯增加，所以ADC 值偏高［18］。ADC 值定量在鑒別良惡性肝臟實性病變有一定的價值［19］。

本研究基于肝臟普美顯增強掃描資料，設(shè)立了無肝硬化背景的女性HCC 組和隨機HCC 兩個對照組，在不考慮臨床特點和肝硬化背景的情況下，與肝PEComa 組進(jìn)行MR 特征比較。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，肝PEComa 與HCC 在常規(guī)平掃上均表現(xiàn)為T1WI 低信號、T2WI 高信號，T2WI 脂肪抑制序列高信號，與文獻(xiàn)報道相仿；增強掃描上“快進(jìn)快出”的特點，兩者也無差異。

肝膽特異期采用細(xì)胞外對比劑（Gd-EOBDTPA），該對比劑可被肝細(xì)胞攝取，并經(jīng)膽管排泄。靜脈注射后，Gd-EOB-DTPA 通過肝細(xì)胞膜上的有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽，將對比劑從細(xì)胞外間隙轉(zhuǎn)運至肝細(xì)胞內(nèi)，然后經(jīng)膽小管排泄。肝PEComa沒有正常肝細(xì)胞，無法通過細(xì)胞膜攝取對比劑，因此肝膽特異期無EOB 攝取呈低信號；本組中少數(shù)肝PEComa 可見肝膽期攝取EOB，邊緣呈稍高信號，可能與腫塊邊緣有正常肝細(xì)胞膜存在有關(guān)。通常情況下HCC 內(nèi)沒有正常肝細(xì)胞，無法攝取肝膽特異劑而呈低信號；本組中部分HCC 有少許EOB攝取，與腫瘤組織分化程度較高有關(guān)。

盡管有研究認(rèn)為DWI 可以區(qū)分兩者，但敏感度低，且還需要進(jìn)一步區(qū)分是中等受限或明顯受限［7］。本研究中，嘗試通過視覺評估各組是否存在擴(kuò)散受限，發(fā)現(xiàn)單純以受限與否并不能區(qū)分肝PEComa 和HCC；因此以ADC 值定量來區(qū)分兩者。為保證ADC 值的穩(wěn)定性及準(zhǔn)確性：（1）通過平掃及增強各期表現(xiàn)，明確腫瘤實性部分，回避影響ADC 值測量的因素，例如病灶靠近肝包膜或無法配合掃描均不納入；（2）ROI 要足夠大（直徑5 mm以上，面積達(dá)20 mm2）；（3）ROI 應(yīng)位于擴(kuò)散最受限處；（4）兩人盲法測量，保證測量的一致性和可重復(fù)性，盲法避免主觀傾向性的偏倚。本研究發(fā)現(xiàn)以ADC 值785.75×10-3mm2/s 為診斷界值，鑒別診斷肝PEComa 和HCC 的診斷敏感度（76.5%）和特異度（95.0%）均較高，AUC 達(dá)788×10-3mm2/s。

3.診斷體會和意義

在我國大部分原發(fā)性肝癌出現(xiàn)在有乙肝及肝硬化背景基礎(chǔ)上，增強特點具有特異性，結(jié)合臨床資料及實驗室檢查容易診斷為HCC，本研究的HCC-B 組即按此設(shè)定。但是在少數(shù)情況下，仍有一些沒有乙肝肝硬化背景的HCC 患者，尤其是中青年女性，此時與肝PEComa 的鑒別就并非易事；為保證ADC 值鑒別的有效性和普適性，因而本研究中又設(shè)置了HCC-A 組。通過設(shè)立HCC-A 組（女性無肝硬化背景組），避免了性別及臨床因素的干擾，純粹以影像特征進(jìn)行鑒別；再通過HCCB 組的設(shè)定，進(jìn)行一般性的驗證。

ADC 值的ROI 勾畫需在腫瘤最受限區(qū)域進(jìn)行，因為肝惡性腫瘤存在異質(zhì)性［20］，不同區(qū)域的腫瘤成分分化程度不同，而腫瘤的惡性程度取決于分化最差的區(qū)域，因此，ROI 應(yīng)放在分化最差的區(qū)域，即在DWI 圖像上表現(xiàn)為最受限的區(qū)域，才能準(zhǔn)確地給腫瘤定性。

從本研究結(jié)果來看，僅通過ADC 值可達(dá)到較滿意的鑒別效能；這就意味著實際工作中可以嘗試采用平掃加DWI 成像來進(jìn)行鑒別，簡化序列也正與優(yōu)化MR 成像方案的趨勢不謀而合［21］，其優(yōu)點不言而喻——一方面，減少掃描時間，降低患者醫(yī)療成本，增加患者的安全性和舒適度［22］；另一方面，提高M(jìn)R 設(shè)備利用率，減低耗損。避免增強掃描，就避免了使用釓對比劑，減少了過敏、腎纖維化及釓沉積的風(fēng)險或并發(fā)癥［23］；此外，也不需要采用特異性肝膽對比劑，減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，無需延遲掃描，患者的接受度更高。

4.局限性

本研究的局限性：（1）血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤非常罕見，非肝硬化背景的女性HCC 病例同樣很少，且需要完整病例及影像學(xué)資料，導(dǎo)致了本研究樣本量相對較少，限制了在大規(guī)模樣本上進(jìn)行驗證；（2）ROI 采用人工手動測量，存在一定的主觀性；（3）沒有全面觀察磁共振所有指標(biāo)。

無肝硬化背景的女性PEComa 患者容易與HCC 相混淆，磁共振常規(guī)平掃及普美顯增強表現(xiàn)尚不足以有效區(qū)分兩者，通過DWI 成像評估腫瘤內(nèi)部最受限區(qū)域并采用ADC 定量，可以有效區(qū)分肝PEComa 和HCC，為后續(xù)診療提供參考。