基于腦腸聯(lián)動理論的涼血通瘀法治療缺血性中風(fēng)瘀熱互結(jié)證的療效觀察

摘要目的：探討基于腦腸聯(lián)動理論的涼血通瘀法治療缺血性中風(fēng)瘀熱互結(jié)證的療效。方法：選取2020年1月—2022年1月100例缺血性中風(fēng)瘀熱互結(jié)證病人，按照隨機(jī)信封法分為西藥組、聯(lián)合組，各50例。西藥組給予西醫(yī)常規(guī)治療，聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上給予基于腦腸聯(lián)動理論的涼血通瘀法治療。比較兩組臨床療效、安全性以及治療前、治療14 d后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、日常生活活動能力評定量表（ADL）評分、胃腸功能障礙評分、胃腸癥狀積分、腦腸肽（CCK-8）、核因子-κB（NF-κB）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α），采用Pearson分析胃腸功能與CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α的相關(guān)性，CCK-8與NF-κB、IL-1、TNF-α、NIHSS評分的相關(guān)性。結(jié)果：聯(lián)合組治療14 d后總有效率96.00%，高于西藥組的84.00%（P＜0.05）；聯(lián)合組治療14 d后NIHSS評分低于西藥組，ADL評分高于西藥組（P＜0.01）；聯(lián)合組治療14 d后胃腸功能障礙評分、胃腸癥狀積分低于西藥組（P＜0.001）；聯(lián)合組治療14 d后CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α低于西藥組（P＜0.001）；聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為2.00%，與西藥組的4.00%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療前、治療14 d后胃腸功能障礙評分、胃腸癥狀積分與對應(yīng)時間點(diǎn)CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α呈正相關(guān)（P＜0.001）；治療前、治療14 d后CCK-8與對應(yīng)時間點(diǎn)NF-κB、IL-1、TNF-α呈正相關(guān)（P＜0.001）；治療前、治療14 d后CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α與對應(yīng)時間點(diǎn)NIHSS評分呈正相關(guān)（P＜0.001）。結(jié)論：基于腦腸聯(lián)動理論的涼血通瘀法治療中風(fēng)瘀熱互結(jié)證，可改善胃腸功能，調(diào)控腦-腸軸CCK-8/NF-κB/IL-1信號通路，發(fā)揮抗炎與減少神經(jīng)功能缺損作用，從而增強(qiáng)療效，提高病人日常生活能力。

關(guān)鍵詞中風(fēng)；腦腸聯(lián)動理論；涼血通瘀法；瘀熱互結(jié)證；胃腸功能；腦腸肽；核因子-κB；白細(xì)胞介素-1

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.029

Clinical Efficacy" of Cooling Blood and Promoting Blood Stasis Method" in the Treatment of Ischemic Stroke with Stasis-heat Interconnection

HE Xiaogang， ZHANG Rong， KAN Lijuan， ZHANG Yi， CAI Qiufang， XU Chunyang

Kunshan Hospital of Chinese Medicine， Kunshan 215300， Jiangsu， China， E-mail： sheesough5027@21cn.com

AbstractObjective：To explore the effect and mechanism of the method of cooling blood and promoting blood stasis" in the treatment of apoplexy with stasis and heat.Methods：A total of 100 patients with ischemic stroke syndrome of stasis and heat interjunction were divided into western medicine group and combined group according to random envelope method，with 50 cases of" each group.The western medicine group was given the conventional western medicine，and the combined group was given the treatment of cooling blood and promoting blood stasis based on the theory of brain-gut linkage.The efficacy，safety，and scores of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS），Activities of Daily Living（ADL） scale，gastrointestinal dysfunction score，gastrointestinal symptom score，before and after 14 days of treatment were compared between two groups.The relationship between gastrointestinal function and brain-gut peptide（CCK-8），nuclear factor-κB（NF-κB），interleukin-1（IL-1），tumor necrosis factor-α（TNF-α），the relationship between CCK-8 and NF-κB，IL-1 and TNF-α，and the relationship between CCK-8 and NIHSS score were analyzed by Pearson.Results：After 14 days of treatment，the total effective rate of the combination group was 96.00%，which was higher than that of the western medicine group（84.00%）（P＜0.05）.After" treatment，the NIHSS score in combination group was lower than that of the western medicine group，ADL score was higher than that of the western medicine group（P＜0.01）.After treatment，the gastrointestinal dysfunction score and gastrointestinal symptoms score in combination group were lower than those in the western medicine group（P＜0.001）.After" treatment，CCK-8，NF-κB，IL-1，and TNF-α in combination group were lower than those in the western group（P＜0.001）.There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the combined group（2.00%） and the western group（4.00%）（P＞0.05）.Gastrointestinal dysfunction score and gastrointestinal symptom score were positively correlated with CCK-8，NF-κB，IL-1，and TNF-α at the corresponding time point before treatment and" after treatment（P＜0.001）.CCK-8 was positively correlated with NF-κB，IL-1 and TNF-α at the corresponding time point before treatment and" after treatment（P＜0.001）.CCK-8，NF-κB，IL-1，TNF-α were positively correlated with the NIHSS score at the corresponding time point before treatment and" after treatment（P＜0.001）.Conclusion：Based on the theory of brain-gut linkage，the method of cooling blood and promoting blood stasis in the treatment of stroke syndrome of stasis and heat interjunction can improve gastrointestinal function，regulate the CCK-8/NF-κB/IL-1 signaling pathway of brain-gut axis，play the role of anti-inflammatory and reduce nerve function deficit，thus enhancing the curative effect and improving the patients′ ability of daily life.

Keywordsstroke; brain-gut linkage theory; method of cooling blood and promoting blood stasis;" stasis and heat;gastrointestinal function; brain-gut peptide; nuclear factor-κB; interleukin-1

缺血性腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，急性期致死率較高，是嚴(yán)重危害病人生命健康的一種腦血管疾?。?］。目前，西醫(yī)主要采用溶栓治療缺血性腦卒中，但存在缺血再灌注損傷、部分病人血管再通率低、溶栓后可能發(fā)生腦水腫等問題，且其有嚴(yán)格時間窗限制，具有一定局限性［2-3］。中醫(yī)學(xué)治療缺血性腦卒中歷史悠久，既往研究表明，中醫(yī)輔助溶栓能減輕缺血再灌注損傷，預(yù)防腦水腫，增強(qiáng)療效，提示中西醫(yī)結(jié)合可使病人受益［4-5］?！澳X腸同病”被認(rèn)為是中風(fēng)的重要特征之一，中風(fēng)發(fā)病及嚴(yán)重程度與瘀熱互結(jié)證有關(guān)在中西醫(yī)學(xué)均已形成共識，病人因情志、飲食等形成瘀或熱，兩者互為因果，既能因瘀致熱，亦能因熱致瘀，還可瘀熱并存，最終均可造成瘀熱相搏，膠結(jié)為患，出現(xiàn)瘀熱互結(jié)證，缺血性腦卒中后12周內(nèi)因瘀熱互結(jié)造成腑實(shí)便秘強(qiáng)烈提示預(yù)后不良［6］。胃腸神經(jīng)病學(xué)研究表明，腦-腸軸是胃腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)建立聯(lián)系的橋梁與樞紐，機(jī)體通過腦-腸軸的腸神經(jīng)、中樞神經(jīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)等雙向環(huán)路途徑調(diào)節(jié)腦、胃腸的功能，形成腦腸聯(lián)動，從而參與缺血性腦卒中的發(fā)?。?］。前期研究發(fā)現(xiàn)，與單純西醫(yī)內(nèi)科常規(guī)治療相比，基于腦腸聯(lián)動理論的涼血通瘀法治療21例缺血性腦卒中昏迷病人，可加快病人意識恢復(fù)，改善臨床癥狀和神經(jīng)缺損，減少致殘病例［8］，但因研究樣本量較小仍需進(jìn)一步觀察，且該療法的治療機(jī)制亦未闡明。故本研究通過增加樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證基于腦腸聯(lián)動理論的涼血通瘀法治療中風(fēng)瘀熱互結(jié)證的效果，并嘗試研究其作用機(jī)制，期待為臨床應(yīng)用提供參考。

1資料與方法

1.1臨床資料

選取2020年1月—2022年1月100例中風(fēng)瘀熱互結(jié)證病人，按照隨機(jī)信封法分為西藥組、聯(lián)合組，各50例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合西醫(yī)缺血性腦卒中的標(biāo)準(zhǔn)［9］。2）中醫(yī)辨證為中風(fēng)瘀熱互結(jié)證［10］，主癥為言語謇澀或不語、偏癱、偏身感覺異常、神識昏蒙、口舌歪斜；次癥為飲水嗆咳、眩暈、目偏不瞬、共濟(jì)失調(diào)，臍腹脹滿硬痛、大便干燥、心煩燥熱，苔黃膩，舌紅，脈實(shí)有力；滿足≥3項(xiàng)主癥＋≥2項(xiàng)次癥，結(jié)合舌脈即可診斷。3）簽署知情同意書。4）首次發(fā)病。5）入組前無相關(guān)疾病治療史。6）錯過溶栓時間窗，無法進(jìn)行溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）發(fā)病前伴消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾??；2）發(fā)病前存在神經(jīng)缺損、肢體功能異常者；3）過敏體質(zhì)者或存在相關(guān)藥物過敏史者；4）發(fā)病前存在心、造血系統(tǒng)、腎、肝疾病者。聯(lián)合組，女26例，男24例；年齡40～73（58.83±6.37）歲；體質(zhì)指數(shù)19～26（24.50±0.56）kg/m2；發(fā)病至入院時間4.20～10.20（8.16±1.04）h；糖尿病17例；高血壓15例；冠心病6例；高脂血癥29例；腦梗死面積［9］：小面積6例，中面積36例，大面積8例。西藥組，女22例，男28例；年齡40～72（59.25±6.28）歲；體質(zhì)指數(shù)19～26（24.48±0.61）kg/m2；發(fā)病至入院時間4.15～11.55（7.92±0.91）h；糖尿病22例；高血壓19例；冠心病3例；高脂血癥34例；腦梗死面積：小面積8例，中面積37例，大面積5例。所有病人自愿簽署知情同意書，本研究獲醫(yī)院倫理委員會審批通過。兩組性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、發(fā)病至入院時間、基礎(chǔ)內(nèi)科疾病、腦梗死面積等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1西藥組

參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［9］進(jìn)行同質(zhì)化治療，包括雙抗、丹參酮注射液、胞二磷膽堿、依達(dá)拉奉，伴基礎(chǔ)內(nèi)科疾病病人給予相應(yīng)對癥處理。

1.2.2聯(lián)合組

在西藥組基礎(chǔ)上給予基于腦腸聯(lián)動理論的涼血通瘀法治療。中藥組方：大黃6～10 g，赤芍10 g，水牛角30 g（先煎），石菖蒲10 g，生地10 g，丹皮10 g。每劑300 mL，由我院中藥房自動煎藥機(jī)統(tǒng)一煎藥，每日1劑，首選口服，早晚分服，有意識障礙或嗆咳改用鼻飼給藥。兩組療程均為14 d。

1.3觀察指標(biāo)

根據(jù)治療14 d后中醫(yī)證候積分變化評估療效［10］，主癥評分0、2、4、6分與次癥0、1、2、3分分別表示無、輕、中、重，治療前評分、治療14 d后評分取主癥與次癥評分之和，積分改善率＝（治療前評分—治療14 d后評分）/治療前評分×100%。顯效為積分改善率＞80%；有效為積分改善率40%～80%；無效為積分改善率＜40%。顯效率、有效率之和為總有效率。觀察治療前、治療14 d后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）［11］評分、日常生活活動能力評定量表（ADL）評分［12］。評定治療前、治療14 d后胃腸功能障礙評分、胃腸癥狀積分，胃腸功能障礙評分標(biāo)準(zhǔn)：腸鳴音無減弱計(jì)0分；無自主排便，腸鳴音消失或減弱計(jì)1分；口服瀉藥后仍無自主排便，腸鳴音消失或減弱計(jì)2分；灌腸后仍無自主排便，腸鳴音消失或減弱計(jì)3分；用過各種通便方法仍無自主排便，腸鳴音消失或減弱計(jì)4分。胃腸癥狀積分包括便意、首次排便時間、排便難度、排便間隔時間、排便性狀、排便速度，每項(xiàng)評分計(jì)0、2、4分，分值越高，表明對應(yīng)癥狀越嚴(yán)重［13］。治療前、治療14 d后觀察腦腸肽（CCK-8）、核因子-κB（NF-κB）、白細(xì)胞介素-1（IL-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）指標(biāo)，使用瑞士羅氏公司雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中各指標(biāo)表達(dá)水平。記錄不良反應(yīng)情況。分析胃腸功能與CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α的相關(guān)性，CCK-8與NF-κB、IL-1、TNF-α、NIHSS評分的相關(guān)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 24.0軟件分析數(shù)據(jù)，定性資料用例數(shù)、百分比（%）表示，行χ²檢驗(yàn)；定量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)；通過Pearson相關(guān)性分析法分析胃腸功能與CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α的相關(guān)性，CCK-8與NF-κB、IL-1、TNF-α、NIHSS評分的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較

聯(lián)合組治療14 d后總有效率高于西藥組（P＜0.05）。詳見表1。

2.2兩組NIHSS評分、ADL評分比較

兩組治療14 d后NIHSS評分均低于治療前，ADL評分均高于治療前（P＜0.001）；聯(lián)合組治療14 d后NIHSS評分低于西藥組，ADL評分高于西藥組（P＜0.01）。詳見表2。

2.3兩組胃腸功能比較

兩組治療14 d后胃腸功能障礙評分、胃腸癥狀積分均低于治療前，且聯(lián)合組低于西藥組（P＜0.001）。詳見表3。

2.4兩組CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α水平比較

與治療前比較，兩組治療14 d后CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α均降低，且聯(lián)合組低于西藥組（P＜0.001）。詳見表4。

2.5藥物安全性

兩組觀察期間，西藥組有1例肌酸激酶輕微升高，1例輕度肝功能受損；聯(lián)合組1例輕度肝功能受損，均未給予特殊干預(yù)措施，隨療程推移逐漸恢復(fù)正常。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率2.00%，與西藥組4.00%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.001，P＝1.000）。

2.6胃腸功能與CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α的關(guān)系

Pearson相關(guān)性分析顯示，治療前、治療14 d后胃腸功能障礙評分、胃腸癥狀積分與對應(yīng)時間點(diǎn)CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α呈正相關(guān)（P＜0.05）。詳見表5。

2.7CCK-8與NF-κB、IL-1、TNF-α、NIHSS評分的相關(guān)性

治療前CCK-8與治療前NF-κB、IL-1、TNF-α呈正相關(guān)（r值分別為0.864，0.782，0.809，P均＜0.001）；治療14 d后CCK-8與治療前NF-κB、IL-1、TNF-α呈正相關(guān)（r值分別為0.883，0.794，0.825，P均＜0.001）。治療前CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α與治療14 d后NIHSS評分呈正相關(guān)（r值分別為0.731，0.778，0.825，0.883，P均＜0.001）；治療14 d后CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α與治療14 d后NIHSS評分呈正相關(guān)（r值分別為0.852，0.815，0.863，0.924，P均＜0.001）。

3討論

中風(fēng)急性期常見瘀熱互結(jié)證，外邪傳陽明之腑，入里化熱，熱結(jié)陽明胃腸，火熱毒邪壅于血分，消耗津液，大便燥結(jié)，出現(xiàn)腹?jié)M痛、便秘等，且絡(luò)熱血瘀，瘀熱搏結(jié)，“熱附血而愈覺纏綿，血得熱而愈行膠固”，瘀和熱相互影響，互為因果，瘀不斷地化火生熱，助長火勢；熱亦不斷地煎灼血，形成惡性循環(huán)，日久灼傷營陰津液，損臟腑經(jīng)脈氣血，氣機(jī)愈發(fā)阻滯，痹阻腦絡(luò)，從而誘發(fā)中風(fēng)。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，人體本身具有統(tǒng)一性、完整性，通過氣血津液、經(jīng)絡(luò)相互聯(lián)系溝通。腦和腸腑通過經(jīng)絡(luò)而聯(lián)系上下，腦主精神意識、感覺運(yùn)動，胃主受納水谷，大腸主傳導(dǎo)運(yùn)化，水谷精微及氣血津液使腦竅充養(yǎng)，氣血通和。若大腸傳導(dǎo)失司，腑氣不暢，腸內(nèi)糟粕傳導(dǎo)延緩或喪失傳導(dǎo)功能，致濁氣不降，上逆沖腦，損傷腦髓，這即是著名腦腸聯(lián)動理論的一個重要內(nèi)容［14］。因此，本研究提出基于腦腸聯(lián)動理論的腦病腸治法，以犀角地黃湯、桃仁承氣湯為基本方加減，創(chuàng)制涼血通瘀方對中風(fēng)瘀熱互結(jié)證進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療14 d后總有效率、ADL評分高于西藥組，NIHSS評分低于西藥組（P＜0.001），提示該方法輔治中風(fēng)瘀熱互結(jié)證，能減少神經(jīng)功能缺損，促進(jìn)臨床癥狀體征改善，提高病人日常生活能力。方中大黃為主藥，達(dá)到“上病下取，以下為清”，清熱瀉火、通腑逐瘀，以下為度，將邪引出；水牛角清熱涼血，熱清血自涼，血涼熱自清；生地滋陰養(yǎng)血、涼血清熱，赤芍、丹皮涼血、活血散瘀，既可阻斷血中之熱成瘀，又可防瘀熱生風(fēng)化痰；石菖蒲芳香走竄，開竅豁痰，醒神益智，引藥上行以達(dá)巔頂。

《內(nèi)經(jīng)》所言：“一竅通則諸竅皆通，大官通則百官皆通”，說明腑氣一通，則五臟“諸竅”“百官”皆暢。付躍峰等［15］主張“通腑法”，王雨等［16］主張“通腑復(fù)法”，羅原等［17］主張“化痰通腑氣”等，均以“通腑”之法為核心對中風(fēng)進(jìn)行治療。而本研究基于腦腸聯(lián)動理論涼血通瘀法，聯(lián)用涼血與通瘀，涼血止血而不留瘀，通瘀散血而不破血、動血，通下而不止于通腑，有別于當(dāng)前倡用的活血化瘀、破血逐瘀、化痰通腑、通腑泄熱等治法。通瘀的臨床意義：其一，可通行血脈，瘀血去則經(jīng)脈通，可防瘀郁生熱、血與熱結(jié)；其二，可通竅絡(luò)醒神；其三，可防血瘀絡(luò)損，離經(jīng)外溢；其四，可通下瘀熱，釜底抽薪，以順降氣血；下法之通腑亦包含在通下瘀熱之中，既通下血中之瘀熱、又通下腸腑之瘀熱，有通便通腑之功，又不止于僅僅通便通腑，所以基于腦腸聯(lián)動理論涼血通瘀法是腦病腸治、上病下取、一方多效的完善方案。

腦-腸軸CCK-8/NF-κB/IL-1β是中風(fēng)后腦腸互動重要的炎癥信號通路，中風(fēng)后短時間內(nèi)NF-κB即被活化，刺激IL-1、TNF-α等炎癥介質(zhì)分泌，形成正反饋系統(tǒng)，對炎癥反應(yīng)級聯(lián)放大，是中風(fēng)后繼發(fā)性腦損傷的重要機(jī)制［18］；CCK-8是一種分布于胃腸道和腦組織內(nèi)的肽類激素，作為腦-腸軸一個重要指標(biāo)，其可作用于孤束核內(nèi)的胃腸神經(jīng)元，調(diào)節(jié)胃腸功能，并能作用于迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元，引起神經(jīng)系統(tǒng)改變，同時能通過抑制NF-κB活性，減少下游IL-1、TNF-α的合成［19］。研究發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)病人血清CCK-8在機(jī)體應(yīng)激性、適應(yīng)性調(diào)節(jié)作用下，明顯高于陰性對照人群，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，腦灌注恢復(fù)后，這種應(yīng)激性、適應(yīng)性機(jī)制消失，CCK-8隨之降低［20］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組治療14 d后胃腸功能障礙評分、胃腸癥狀積分、CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α低于西藥組（P＜0.001），提示基于腦腸聯(lián)動理論涼血通瘀法能有效改善病人胃腸功能，抑制炎癥反應(yīng)。且治療前、治療14 d后胃腸功能障礙評分、胃腸癥狀積分與治療前及治療14 d后CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α呈正相關(guān)，治療前、治療14 d后CCK-8、NF-κB、IL-1、TNF-α與治療前及治療14 d后NIHSS評分呈正相關(guān)，表明胃腸功能異常與炎癥反應(yīng)有關(guān)，而炎癥反應(yīng)又與神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)。同時治療前、治療14 d后CCK-8與治療前及治療14 d后NF-κB、IL-1、TNF-α呈正相關(guān)，因此，推測涼血通瘀法通過改善胃腸功能，調(diào)控腦-腸軸CCK-8/NF-κB/IL-1信號通路，發(fā)揮抗炎與減少神經(jīng)功能缺損作用，從而增強(qiáng)療效，有利于促進(jìn)病情良好轉(zhuǎn)歸。

綜上所述，基于腦腸聯(lián)動理論的涼血通瘀法治療中風(fēng)瘀熱互結(jié)證，可改善病人胃腸功能，調(diào)控腦-腸軸CCK-8/NF-κB/IL-1信號通路，發(fā)揮抗炎與減少神經(jīng)功能缺損作用，從而提高臨床療效，提高病人日常生活能力。

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（收稿日期：2022-11-02）

（本文編輯王雅潔）