基于“亢害承制”理論探討脂肪組織血管新生在肥胖中的作用

摘要肥胖是體內(nèi)脂肪含量增加和/或分布異常的代謝性疾病，與脂肪組織擴(kuò)張密切相關(guān)。脂肪組織血管化程度高，其擴(kuò)張和重塑受脂肪血管高度調(diào)節(jié)?！翱汉Τ兄啤崩碚摰暮诵膬?nèi)涵“亢則害，承乃制”與肥胖發(fā)病過程中脂肪血管新生的機(jī)制高度契合。脾虛不布，承制不及（脂肪組織缺氧），水谷不歸正化，壅塞脈道，痰瘀之邪搏結(jié)（脂質(zhì)代謝紊亂、血液黏稠、慢性低度炎癥），亢而為害?！翱汉Τ兄啤崩碚撝笇?dǎo)下以“承而制之，平其所亢”為要、以“益氣健脾、化痰活血”為法、以抗血管生成為靶向的新診療思路對(duì)肥胖的臨床防治具有指導(dǎo)意義。

關(guān)鍵詞脂肪組織；血管新生；亢害承制；中醫(yī)

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2023.23.037

肥胖是一種受遺傳和環(huán)境因素共同影響的以體內(nèi)脂肪含量增加和/或分布異常為特征的代謝性疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示，2016年全球肥胖人口約占13%，肥胖已儼然成為公眾健康的巨大威脅［1］。脂肪組織是體內(nèi)最大的內(nèi)分泌器官，可釋放多種脂肪因子，并通過脂肪細(xì)胞增生和脂肪細(xì)胞肥大2種形式適應(yīng)性擴(kuò)張以增加機(jī)體儲(chǔ)脂能力［2-3］。研究表明，脂肪組織是體內(nèi)血管化程度最高的組織，抑制脂肪組織血管生成或可成為肥胖防治的新靶點(diǎn)［4］。“肥胖”歸屬于中醫(yī)“肥貴人”“肥人”等范疇。“亢害承制”理論始見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，“亢則害，承乃制”是其理論內(nèi)涵的高度概括。肥胖發(fā)病過程中脂肪血管新生與“承制不及，亢而為害”的內(nèi)涵高度契合，運(yùn)用“亢害承制”理論防治肥胖具有重要意義。

1“亢害承制”理論淵源

“亢害承制”理論最早見于《素問六微旨大論》：“相火之下，水氣承之；水位之下，土氣承之……君火之下，陰精承之”，寓“亢害承制”于五運(yùn)六氣之中，描述了自然界五運(yùn)六氣相互制化、循環(huán)無度的客觀規(guī)律?！翱簞t害，承乃制，制則生化，外列盛衰，害則敗亂，生化大病”，奠定了亢害承制理論的基本內(nèi)涵，即生化平衡依賴對(duì)偏亢之氣的自我制約，不亢不制，亢而有制。唐代王冰提出“熱盛水承，條蔓柔弱，湊潤衍溢，水象可見……君火之位，大熱不行，蓋為陰精制承其下也”，首次將亢害承制理論與自然現(xiàn)象相聯(lián)系［5］。金元醫(yī)家劉完素進(jìn)一步提出“殊不知一身之內(nèi)，寒暑燥濕風(fēng)火之氣，渾而為一，兩停則和平，一盛一衰，病以生也”，將“亢害承制”理論與人體臟腑生理病理相結(jié)合，并引申出“勝己之化”學(xué)說，即一氣過極則兼化勝己之氣而出現(xiàn)疾病表象與本質(zhì)不一的現(xiàn)象，為理解真假虛實(shí)病證提供了新思路［6］。明代醫(yī)家張介賓進(jìn)一步明確“亢害承制”概念，“亢者盛之極也，制者因其極而抑之也”［7］。并指出“凡有偏盛，則必有偏衰，使強(qiáng)無所制，則強(qiáng)者愈強(qiáng)，弱者愈弱，而乖亂日甚”，認(rèn)為疾病的發(fā)生歸因于偏亢之氣失其所制。李忠梓在《頤生微論》中提出以“木欲實(shí)，金當(dāng)平之……土太過，則水不勝而土亦虛，木來為母復(fù)仇”為內(nèi)容的“平其所復(fù)，扶其不勝”原則，對(duì)后世運(yùn)用“亢害承制”理論論治臟腑虛實(shí)病證具有重要指導(dǎo)意義［8］。綜上所述，“亢害承制”理論源于對(duì)五運(yùn)六氣及自然規(guī)律的觀察，經(jīng)后世醫(yī)家不斷發(fā)展，已廣泛用于深化疾病認(rèn)識(shí)、指導(dǎo)疾病診治。

2脂肪組織血管新生與肥胖的關(guān)系

2.1肥胖脂肪組織擴(kuò)張依賴血管新生

血管由內(nèi)皮細(xì)胞和壁細(xì)胞構(gòu)成，可向脂肪組織輸送營養(yǎng)和氧氣，并帶走代謝廢物，維持脂肪微環(huán)境穩(wěn)態(tài)［9］。研究表明，小動(dòng)脈及血管細(xì)胞外基質(zhì)的分化先于脂肪細(xì)胞及其細(xì)胞外基質(zhì)，分化的血管進(jìn)一步誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞擴(kuò)散、遷移以參與脂肪生成［10］。血管胚胎期和成人脂肪生成均依賴位于脂肪血管周圍的脂肪祖細(xì)胞持續(xù)增殖和分化，且循環(huán)血液中骨髓造血干細(xì)胞和非造血間充質(zhì)干細(xì)胞被證明可分化為前脂肪細(xì)胞，為脂肪生成提供了重要儲(chǔ)庫［11-12］?？梢?，脂肪血管對(duì)脂肪生成和發(fā)育具有決定性作用。血管新生指原有微血管出芽增殖形成復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)，可為脂肪組織擴(kuò)張?zhí)峁I養(yǎng)和氧氣支持［13］。肥胖發(fā)病過程中，脂肪血管新生可促進(jìn)脂肪組織病理性擴(kuò)張，增加脂肪脂質(zhì)沉積［14］。

2.2肥胖脂肪組織血管生成信號(hào)增加

肥胖狀態(tài)下，脂肪組織分泌大量腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-6等促炎因子，趨化巨噬細(xì)胞募集，介導(dǎo)脂肪組織持續(xù)而隱匿的慢性低度炎癥［15-16］。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠脂肪細(xì)胞間隙內(nèi)有大量巨噬細(xì)胞浸潤，浸潤程度與體質(zhì)量、脂肪細(xì)胞面積呈正相關(guān)［17-18］。在人體中亦觀察到肥大脂肪組織巨噬細(xì)胞比例增加至40%～50%［19］?？梢?，巨噬細(xì)胞浸潤與肥胖狀態(tài)下脂肪組織擴(kuò)張密切相關(guān)。巨噬細(xì)胞浸潤主要發(fā)生于脂肪血管周圍，其分泌大量促血管生成因子，如基質(zhì)金屬蛋白酶、血小板衍生生長因子等，并激活血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族以刺激血管生成［20］。此外，肥胖病人脂肪細(xì)胞快速肥大而超出氧氣擴(kuò)散的生理極限，可導(dǎo)致脂肪細(xì)胞內(nèi)部出現(xiàn)缺氧，缺氧探針檢測(cè)等技術(shù)已證實(shí)缺氧現(xiàn)象存在［21］。缺氧微環(huán)境下，缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia-inducible factors，HIF）穩(wěn)定積累［22］。HIF是適應(yīng)性缺氧反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，由HIF-α和HIF-β亞基組成，通過激活下游靶基因VEGF促進(jìn)血管新生。肥胖還可促進(jìn)脂肪組織分泌具有促炎活性及高度促血管生成活性的脂肪因子，如瘦素、VEGF、血管生成素蛋白等，可作為血管生成劑參與肥胖發(fā)病過程中脂肪血管的生成和重塑［23-25］。

綜上所述，脂肪血管決定脂肪生成和發(fā)育，充分的脂肪組織擴(kuò)張需要強(qiáng)大的脂肪血管提供營養(yǎng)支持。肥胖發(fā)病過程中，脂肪血管生成信號(hào)可由缺氧和慢性低度炎癥觸發(fā)，為脂肪組織進(jìn)一步病理性擴(kuò)張、增加脂肪組織脂質(zhì)沉積創(chuàng)造了條件，促進(jìn)肥胖發(fā)生和進(jìn)展。

3“亢害承制”理論指導(dǎo)認(rèn)識(shí)肥胖相關(guān)脂肪血管新生

3.1脾虛不布，承制不及

《素問·太陰陽明論》曰：“四肢皆稟氣于胃而不得至經(jīng)，必因于脾乃得稟也”，脾氣健運(yùn)對(duì)維持體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝尤為關(guān)鍵?！端貑枴て娌≌摗吩唬骸按朔拭乐l(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也”，飲食不節(jié)、過食肥甘厚味是肥胖常見病因。長期保持不合理的飲食結(jié)構(gòu)，可耗傷脾胃，此即《素問·痹論》：“飲食自倍，腸胃乃傷”。此外，《素問·宣明五氣篇》云：“久臥傷氣，久坐傷肉”，不健康的日常行為習(xí)慣，如久坐不動(dòng)、久臥不起、過逸惡勞，均不利于脾氣運(yùn)化，易致人肥胖。另有研究顯示，情緒障礙者多伴隨貪食，提示情志變化與肥胖密切相關(guān)，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為此現(xiàn)象根于脾在志為思，過思則傷脾［26］。綜上所述，肥胖的常見危險(xiǎn)因素均可耗傷脾氣，脾虛乃肥胖的基本病機(jī)。李東垣在《脾胃論》中以“脾胃俱旺，則能食而肥；脾胃俱虛，則不能食而肥或少食而肥，雖肥而四肢不舉”描述了肥胖的動(dòng)態(tài)演變過程，認(rèn)為肥胖進(jìn)展源于脾氣漸傷，運(yùn)化乏力，水谷精微無以上輸至心肺血而化為濁脂，“溢于外則皮肉膏肥，余于內(nèi)則膏肓豐滿”［27］。脂肪組織缺氧與脾虛無以“灌四傍”，使人體處于慢性缺氧狀態(tài)相似。肥胖初期，脂肪內(nèi)部相對(duì)缺氧所產(chǎn)生的應(yīng)激信號(hào)刺激血管新生，以滿足脂肪組織進(jìn)一步擴(kuò)張的能量需要［28］。然而長期缺氧可隨巨噬細(xì)胞浸潤和促炎因子釋放而加劇炎癥反應(yīng)，血管生成信號(hào)增加，進(jìn)一步促進(jìn)脂肪組織質(zhì)量增加、多余脂質(zhì)沉積而惡化肥胖，出現(xiàn)“承制不及”的表現(xiàn)［29］。

3.2痰瘀窠囊，亢而為害

“肥人濕多”之說源于元代醫(yī)家朱丹溪《格致余論》，集其學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)所成的《丹溪心法》中亦多次提及“肥人屬痰”“肥人多是濕痰”“肥者有痰”，可見肥胖的發(fā)生與痰濁密切相關(guān)。過食肥甘厚膩，體內(nèi)膏脂堆積，滯礙脾胃運(yùn)化，水谷停聚而為濕、為痰、為濁。痰濁黏膩，阻礙氣機(jī)，進(jìn)一步影響脾胃升清降濁而得以停留體內(nèi)，促進(jìn)肥胖進(jìn)展。虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》云：“津液稠粘，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁”［30］。痰飲為有形實(shí)邪，久積脈中，勢(shì)必影響血行，血行不暢則瘀血內(nèi)結(jié)?？梢姡叼鍪欠逝种饕±懋a(chǎn)物。

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，肥胖常伴有低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、三酰甘油及載脂蛋白的升高，是痰濁證形成的生理基礎(chǔ)；肥胖所造成的全血表觀黏度增加，紅細(xì)胞變形性下降，血細(xì)胞沉降率加快，甲襞微循環(huán)流速減慢、流態(tài)異常，纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)增加等血液流變學(xué)改變，為血瘀證微觀辨證指標(biāo)，這進(jìn)一步支持了痰瘀在肥胖中的重要作用［31-34］。肥胖致脂肪組織炎癥持續(xù)低度存在，與痰濁黏膩、病情纏綿、病程遷延的致病特點(diǎn)相似。同時(shí)，慢性低度炎癥以血管反應(yīng)為中心，涉及血管的損傷、修復(fù)以及對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的損害，屬于中醫(yī)“血瘀”范疇。痰瘀一方面是脂肪炎癥的病理產(chǎn)物，一方面又可維持炎癥性血管生成微環(huán)境，促進(jìn)脂肪血管新生及其介導(dǎo)的脂肪組織進(jìn)一步病理性擴(kuò)張，出現(xiàn)“亢而為害”的代謝失常表現(xiàn)。

綜上所述，“脾氣不布，痰瘀窠囊”為肥胖中醫(yī)病機(jī)所在，“亢害承制”理論為理解其虛實(shí)夾雜的疾病特點(diǎn)提供了新思路。

4“亢害承制”理論指導(dǎo)抗血管新生防治肥胖的新策略

鑒于脂肪組織擴(kuò)張的高度血管依賴性，抗脂肪血管新生成為治療肥胖的新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，血管生成抑制劑夫馬吉欣（TNP-470）可減小脂肪細(xì)胞體積、減少內(nèi)臟和皮下脂肪組織質(zhì)量以達(dá)到減輕體重、改善糖脂代謝紊亂的效果［35］。具有抗血管生成活性的藥物如沙利度胺、內(nèi)皮抑素等亦顯示出抗肥胖特性［36-37］。然而，抗血管生成藥物可能增加脂肪營養(yǎng)不良、高血壓、蛋白尿等疾病風(fēng)險(xiǎn)［38］。且由于脂肪組織體積大、分布廣，靶向血管生成治療肥胖則需要長期高劑量給予抗血管生成藥物，易誘導(dǎo)神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)發(fā)生［39］?！翱汉Τ兄啤崩碚撝笇?dǎo)下“脾虛承制不及，痰瘀亢而為害”是肥胖病機(jī)的總結(jié)，治療應(yīng)以“承而制之，平其所亢”為要，以益氣健脾、化痰活血之法，增強(qiáng)抗血管生成的信號(hào)表達(dá)，從而限制肥胖發(fā)病過程中脂肪組織病理性擴(kuò)張，恢復(fù)承制平衡。

4.1益氣健脾，承而制之

脾胃為后天之本，氣血生化之源，飲食、勞逸、情志等肥胖誘因均致脾氣耗傷，加速肥胖進(jìn)展，故治療時(shí)應(yīng)尤其重視恢復(fù)脾臟功能。脾氣虛弱者，可選用人參、黃芪、山藥等益氣健脾之品；脾陽虧虛者，可酌情添用附子、肉桂、干姜等以溫補(bǔ)脾陽；脾胃為氣機(jī)升降之樞，脾虛樞機(jī)不利可選用砂仁、木香等行氣健脾之品；脾虛食谷不化者，可選用麥芽、雞內(nèi)金等健脾消食之品。若脾虛兼見他臟病癥時(shí)，應(yīng)辨證論治，心脾兩虛者，可添用龍眼、茯苓、酸棗仁等健脾養(yǎng)心之品；脾腎兩虛者，可加用補(bǔ)骨脂、益智仁等溫脾暖腎之品；肺脾氣虛者，可加用黨參、太子參等健脾潤肺之品。此外，脾虛者每多見憂思抑郁，且脾虛無力助肝疏泄，因此，脾虛多兼有肝郁之虞，臨床可佐以疏肝之品，如柴胡、枳實(shí)、木香等，使“土得木而達(dá)”?？傊R證遣方當(dāng)以益氣健脾為先，并辨臟腑虛實(shí)，陰陽盛衰，補(bǔ)其不足，以復(fù)承化之制?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，人參有效成分人參皂苷可下調(diào)VEGF-A、成纖維細(xì)胞生長因子表達(dá)，顯著降低脂肪血管密度，從而發(fā)揮減輕體重、減小脂肪細(xì)胞體積、降低血清三酰甘油并減輕肝臟脂質(zhì)沉積的作用，為益氣健脾中藥治療肥胖提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)［40］。

4.2化痰活血，平其所亢

清代陳士鐸曰：“肥人多痰，乃氣虛也。虛則氣不能運(yùn)行，故痰生之”，肥胖者，其脾氣必傷，津聚為痰，治療當(dāng)以健脾為先，化痰為要。脾虛痰濕內(nèi)盛者，可選用白術(shù)、扁豆等健脾滲濕之品，佐以茯苓、薏苡仁、澤瀉等以分消走泄，滲濕于外［41］。如張景岳所言：“肥人多濕多滯，故氣道多有不利”，肥人多兼有氣滯，可選用陳皮、橘紅、厚樸等行氣豁痰之品，使氣行則痰消［42］。痰濕郁熱者，可選用黃芩、虎杖、黃連等清熱燥濕之品。痰食膠結(jié)者，可選用綠茶、山楂、萊菔子等消食化痰之品。痰濁阻滯、經(jīng)氣不利日久，瘀血內(nèi)結(jié)者，可加用姜黃、丹參、莪術(shù)等活血散瘀之品。蒼附導(dǎo)痰湯、溫膽湯、復(fù)原活血湯等化痰活血中藥復(fù)方經(jīng)證明具有抗肥胖療效，并能改善肥胖相關(guān)糖脂代謝紊亂，表明在臨床實(shí)踐中應(yīng)重視化痰活血法的應(yīng)用［43-45］。然而，由于脾虛乃肥胖的基本病機(jī)所在，應(yīng)用化痰、活血中藥時(shí)應(yīng)顧護(hù)病人正氣，緩消緩泄，平其所亢，中病即止，以復(fù)“亢害承制”平衡為期?；祷钛兴幙梢种浦狙苄律l(fā)揮抗肥胖、調(diào)節(jié)炎癥及糖脂代謝的作用。厚樸主要成分厚樸酚抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移并抑制HIF-1α/VEGF途徑依賴性血管生成，可減輕脂肪組織質(zhì)量、降低體脂比以改善肥胖［46-48］。綠茶主要成分表沒食兒子茶素沒食子酸酯抑制VEGF活化、干擾VEGF-VEGF受體2（VEGFR2）復(fù)合物形成，可減少內(nèi)臟脂肪組織質(zhì)量并改善血脂代謝［49-50］。姜黃治療肥胖療效確切，研究發(fā)現(xiàn)其主要活性成分姜黃素的抗肥胖特性可能是通過下調(diào)VEGF、VEGFR2表達(dá)、抑制脂肪因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞血管生成、降低脂肪血管密度實(shí)現(xiàn)的［51-54］。丹參可減輕體重并減小白色脂肪細(xì)胞體積，調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)及游離脂肪酸代謝，其主要成分丹參酮已被證實(shí)具有下調(diào)促血管生成因子VEGF、HIF-1α等表達(dá)并抑制內(nèi)皮增殖分化的藥理作用［55-57］。尋找更多具有抗血管生成活性的化痰活血中藥及其化合物治療肥胖具有一定的實(shí)用價(jià)值。

5小結(jié)

肥胖已成為全球人口共同的健康威脅。脂肪組織是體內(nèi)最大的能量儲(chǔ)存和內(nèi)分泌器官，可在脂肪血管的調(diào)節(jié)下適應(yīng)性擴(kuò)張以滿足機(jī)體不同能量代謝需求。肥胖狀態(tài)下脂肪組織缺氧和慢性低度炎癥刺激脂肪血管生成，這為脂肪組織進(jìn)一步病理性擴(kuò)張創(chuàng)造了條件，抗血管生成已成為肥胖治療的新靶點(diǎn)?！翱汉Τ兄啤笔欠逝植C(jī)的核心概括，認(rèn)為脾氣虧虛，運(yùn)化乏力，承制不及（脂肪組織缺氧），水谷精微不歸正化，壅塞脈道，痰瘀之邪搏結(jié)（脂代謝紊亂、血液黏稠、慢性低度炎癥），亢而為害。“亢害承制”理論指導(dǎo)下以“承而制之，平其所亢”為要，以“益氣健脾、化痰活血”為法，以抗血管生成為靶向的新診療思路對(duì)肥胖的臨床防治具有指導(dǎo)意義。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多具有抗肥胖特性的中藥及其化合物同時(shí)具備抗血管生成活性，進(jìn)一步探索以抗血管生成為靶向的中藥對(duì)防治肥胖具有重要意義。

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（收稿日期：2023-04-30）

（本文編輯鄒麗）